Grijze stof bij MS

Multiple Sclerose (MS) is een aandoening van het centrale zenuwstelsel (CZS; het geheel van hersenen en ruggenmerg). De ziekte kenmerkt zich door het ontstaan van beschadigingen aan de myeline-schede (de isolerende laag om de zenuwuitlopers of axonen), hetgeen leidt tot het verdwijnen van deze huls (ontmerging of demyelinisatie)

Samenvatting proefschrift Jeroen J. G. Geurts (2005)*
Zonder het beschermende effect van de myeline-schede degenereren vervolgens ook de blootgelegde axonen. Dit veroorzaakt geleidingsstoornissen, die resulteren in neurologische symptomen. Deze symptomen kunnen sterk variëren. Het meest voorkomend zijn: stoornissen in het gezichtsvermogen, verlammingsverschijnselen, vermoeidheid of geheugen- en concentratiestoornissen. In mindere mate kunnen ook depressies en epilepsie gezien worden.

Op standaard MRI-beelden van MS-patiënten zijn doorgaans meerdere (multiple) witte vlekken (beschadigingen of lesies) zichtbaar in de hersenen en in het ruggenmerg, die een variabele mate van ontsteking, demyelinisatie en axonaal verlies laten zien wanneer men ze na de dood onder de microscoop bestudeert. Ook treedt er verlittekening op van het beschadigde weefsel (sclerose). Ondanks dat de effecten van een deel van de beschadigingen kunnen worden “ge-bypassed” door het CZS, doordat er enerzijds een gedeeltelijke reparatie van de myeline-schede plaatsvindt (remyelinisatieHet - gedeeltelijk - terugvormen van een myelineschede om een zenuwvezel, waarvan de myelineschede eerder is verdwenen. Meer...) en anderzijds doordat er vaak meerdere netwerken zijn die dezelfde functie kunnen uitvoeren, zorgt de opeenstapeling van beschadigingen (voornamelijk het afsterven van de axonen) ervoor dat de MS-patiënt langzaam steeds verder achteruit gaat.

Nieuw MRI-techiek: 3D=Double Inversion Recovery (3d-DIR)
IW = intermediate-weighted
FLAIR = fluid-attenuated inversion recovery
T2 = T2 weighted
DIR = double inversion recovery

In de bovenste rij zijn naast elkaar vier verschillende MRI-opnamen te zien, waarop een corticale (hersenschors-)lesie te zien is (pijltje). De 3D-DIR laat deze lesie heel mooi zien, veel duidelijker en scherper omschreven dan de andere (oudere) technieken.

In de onderste rij is een andere cortical lesie te zien (in een ander gebied van de hersenen). Ook hier geldt dat met de 3D-DIR techniek het precieze verloop en de lokalisatie van de lesie veel beter afgebeeld kan worden dan met de andere opnamen. Kun je een corticale lesie beter afbeelden, dan kun je ook kijken naar het effect van deze lesies op de invaliditeit van de patiënt alsmede naar de relatie tussen corticale lesie en geheugen- of concentratieproblematiek.

Lange tijd is gedacht dat MS uitsluitend een ziekte van de witte stofEen in de biochemie vóórkomende natuurlijke en scherp te onderkennen en te beschrijven chemische stof, bijvoorbeeld het aminozuur alanine (C3NO2H8), glucose (C6O6H12) als bestanddeel van glycogeen enz. enz. Meer... (WS; dat deel van het CZS waardoor de verbindende, gemyeliniseerde axonen lopen) zou zijn. De Britse neurohistoloog James W. Dawson rapporteerde echter al in 1916 dat ook de grijze stofDe gebieden in de hersenen die met zenuwcellen gevuld zijn. Deze gebieden zien er grijs uit als je de hersenen doorsnijdt en bekijkt. Meer... (GS; de gebieden waar de zenuwcellen zich bevinden) is aangedaan. In de laatste jaren is er meer en meer bekend geworden over GS-beschadigingen bij MS-patiënten en deze blijken gerelateerd te zijn aan invaliditeit en afwijkingen van de cognitieHet geheel van informatieverwerkingsprocessen waartoe de mens in staat is. De hogere hersenfuncties die bestaan uit de volgende functies: begrips-en spraakvermogen, rekenvermogen, geheugen, aandachtsvermogen en functies zoals plannen, probleemoplossing, enzovoort. Meer... (zoals geheugen, concentratie en aandacht). Een probleem bij het onderzoeken van GS-beschadigingen is echter dat het afbeelden ervan met moderne neuro-imaging technieken, zoals MRI, zeer moeilijk is. Redenen hiervoor zijn o.a. dat GS-lesies vaak klein zijn, dat ze van nature minder myelineVetachtige, witte stof die in de vorm van de zogenaamde myelineschede de zenuwvezels isolerend omhult. De myeline draagt bij tot een efficiënte zenuwgeleiding; bij myelinebeschadiging, zoals bij MS, loopt de zenuwgeleiding mank of is ze zelfs afwezig. Dit kan leiden tot diverse symptomen. Meer... bevatten en dat ze geen ontsteking vertonen.

Doel van het onderzoek

Het doel van dit onderzoek was het bestuderen van GS-afwijkingen bij MS-patiënten, door gebruik te maken van MRI bij leven (in vivo) en na overlijden (post mortem) en histopathologische technieken.

In het proefschrift zijn twee studies beschreven, die beide handelen over de detecteerbaarheid van GS-lesies. Eerst werd er in post mortem setting onderzocht hoeveel GS-lesies er gemist worden met MRI. Het aantal aanwezige lesies in en rondom de GS (hersenschors en diepe grijze kernen) werd histologisch bepaald in hersenmateriaal van 9 overleden MS-patiënten. Deze aantallen werden vergeleken met gescoorde aantallen lesies op de MRI (een standaard en een meer geavanceerde techniek) van dezelfde hersengebieden.

Nieuwe MRI-techniek

Uit de resultaten van deze studie bleek dat tot 97% van de lesies in de hersenschors niet zichtbaar waren op MRI-beelden. Ook nadat de exacte lokatie van de lesies bekend was gemaakt aan de MRI-onderzoeker, kon hij de lesies in veel gevallen (± 30%) niet terugvinden met de meest geavanceerde MRI-techniek. De conclusie hiervan is dat er modernere MRI-technieken nodig zijn om deze “corticale” (hersenschors-) lesies te kunnen visualiseren. Een nieuw ontwikkelde MRI-techniek, genaamd 3D-Double Inversion Recovery (3D-DIR), bood vervolgens uitkomst: Beschreven is dat met deze techniek ruim 500% méér corticale lesies gedetecteerd kunnen worden in vivo, ten opzichte van de standaard MRI-techniek.

Vervolgens zijn vier onderzoeken beschreven, waarbij GS-afwijkingen bij MS patiënten met drie verschillende kwantitatieve MRI-technieken gemeten werden, t.w. MR spectroscopie, T1-relaxatietijdmeting en diffusie tensor. Deze kwantitatieve technieken kunnen als fysisch-chemisch correlaat van afwijkingen in gemyeliniseerde banen gezien worden. Aan de hand van deze onderzoeken is geprobeerd inzicht te krijgen in hoe groot de GS-afwijkingen bij MS-patiënten zijn en werd er gekeken of deze zijn gerelateerd aan het klinische beeld (de mate van invaliditeit).

De toekomst: hoge resolutie MRI

Dit is een voorbeeld van hoe een hogere resolutie MRI [B] (sterker magneetveld) in toekomstig onderzoek wellicht een verbetering van de beschrijving en de detectie van lesies in of in de buurt van de cortexhersenschors. Meer... kan bewerkstellingen (tov de standaard lage resolutie scans [A]. De vergroting laat zien dat de enigszins wazige vlek in A (pijltje) veel duidelijker begrenst is in B en als zodanig eerder door de onderzoeker zal worden herkend als afwijkend, dan wanneer hij/zij gebruik maakt van lagere resolutie MRI-beelden.

Er zijn duidelijke veranderingen in zowel T1-relaxatietijden als diffusie parameters gevonden in MS-patiënten, in vergelijking met gezonde proefpersonen. Deze afwijkingen waren zichtbaar in de hersenschors en in de WS en waren in staat de ernst van de ziekte te voorspellen. Met MR spectroscopie (MRS) werden er geen afwijkingen aangetoond in de schors, maar wel in twee dieper gelegen GS structuren: de hippocampus en de thalamuseivormige, grijze stof, gelegen in beide hersenhelften. Aan de onderkant vergroeid met de hypothalamus en aan de zijkant met de grote hersenen. Meer....

Deze gebieden zijn belangrijk bij het reguleren van neurologische functies en spelen een belangrijke rol in de cognitie. Met MRS kunnen stofwisselingsprodukten worden gemeten in de hersenen en afwijkingen in de concentraties van deze metabolieten in de genoemde gebieden zouden indicatief kunnen zijn voor bijvoorbeeld geheugen- of concentratieproblemen.

Uit onze studie bleek dat het stofwisselingsproduct N-acetylaspartaat (NAA) verlaagd was in de thalamus (overeenkomend met axonaal verlies) en dat myo-inositol verhoogd was in zowel de thalamus als de hippocampus (overeenkomend met het proces van verlittekening). Deze biologische veranderingen bleken in onze studie niet gerelateerd te zijn aan stoornissen in de cognitie. Omdat MRS als techniek gevoelig is voor artefacten, moest er eerst bij gezonde proefpersonen getest worden of de betrouwbaarheid en de reproduceerbaarheid van de techniek bij het meten in de bovengenoemde hersengebieden binnen acceptabele marges bleef.

Afstervan van axonen

Vervolgens is ingezoomd op een mechanisme dat verantwoordelijk zou kunnen zijn voor het afsterven (degenereren) van de axonen: de zgn. glutamaat-excitotoxiciteit. Glutamaat is de meest voorkomende signaalstof tussen zenuwcellen in het CZS en deze stof kan –bij te hoge concentraties- de zenuwcellen vergiftigen. Het doel van deze studie was om aan te tonen (in hersenmateriaal van reeds overleden MS-patiënten) dat glutamaat-excitotoxiciteit een rol speelt bij het ontstaan van axonale schade in MS hersenen. De resultaten suggereerden inderdaad dat dit het geval was. Dit kan belangrijke consequenties hebben voor toekomstig farmacologisch (medicijn-) onderzoek, alhoewel er eerst meer onderzoek zal moeten plaatsvinden bij proefdieren.

Het proefschrift eindigt met een samenvatting en suggesties voor toekomstig onderzoek naar de GS bij MS-patiënten.
Proefschrift J.J.Geurts: MR imaging and histopathology studies of the grey matter in multiple sclerosisZiekelijke verharding van weefsel. Bij MS gaat het om de vorming van verspreide harde plekken in hersenen en ruggenmerg. Meer... ;
Promotoren: prof.dr. J.A. Castelijns, prof.dr. F. Barkhof, prof.dr. C.H. Polman, copromotor: dr. P.J.W. Pouwels
Dit onderzoek is gefinancierd door de Stichting MS Research