Na een aantal jaren zonder successen hebben wetenschappers een nieuw geneesmiddel voor MS gemaakt. Ze zeggen dat het de ziekte MS beter kan remmen dan de geneesmiddelen die we nu kennen. Het nieuwe middel heeft de chemische naam natalizumab. Het is inmiddels op de Amerikaanse geneesmiddelenmarkt toegelaten onder de merknaam Tysabri. Een reden om in MSzien wat uitvoeriger op dit nieuwe medicijn in te gaan. Zou het dan echt iets zijn?

Door: Mart Mantel*

aa4mszien0206tysabricart1Tot nu toe zijn drie interferonproducten – Betaferon, Avonex en Rebif – in gebruik voor het behandelen van mensen met een vorm van MS die met schubs gepaard gaat, de zogenaamde relapsing remitting multiple sclerosis, afgekort RRMS. Daarnaast is er voor RRMS het synthetische middel Copaxone.

Uit de registratie van de behandelingsresultaten valt af te leiden, dat met deze middelen het gemiddeld aantal schubs per jaar met een derde te verminderen is. Geen van deze middelen heeft echter aantoonbare invloed op de snelheid waarmee de invaliditeit toeneemt. We hebben dringend behoefte aan iets beters.

Tysabri

Het binnendringen van bloedcellen in het in principe afgesloten compartiment van de zenuwen geldt als oorzaak van de myelinebeschadiging en daardoor ook van het uitvallen van de zenuwgeleiding. Het koppelen van die bloedcellen aan de buitenwand van het compartiment wordt mogelijk gemaakt doordat een eiwit op de wand van de bloedcel – het integrine – zich aan een eiwit op die wand hecht. Natalizumab (Tysabri, Biogen Idec and Elan Pharmaceuticals) is een via DNA- technologie gemaakte antistof. Die heeft het vermogen zich aan het integrine te binden, waardoor binding van de bloedcel aan de wand van het compartiment wordt verhinderd. Het middel wordt overigens ook gebruikt in studies naar de mogelijkheden voor behandeling van de darmziekte van Crohn en naar de toepassing bij reumatoïde artritis.

Studies

Na het bestuderen van de gunstige resultaten van inleidende studies over de veiligheid en over de werking van het middel bij mensen met MS – de zogeheten studies fase 1 en fase 2 – besloten neurologische onderzoekers over de hele wereld om samen een grote fase 3 studie op te zetten om meer over Tysabri te weten te komen. In feite begonnen ze twee studies.

De eerste studie kreeg de naam AFFIRM. In dat onderzoek werkten 99 klinische centra over de hele wereld samen onder voorzitterschap van dr. Chris Polman van het MS-centrum van de Vrije Universiteit van Amsterdam. In dit onderzoek bekeken ze de werking van Tysabri als ze iedere vier weken 300 mg van het middel per infuus toedienden. Het onderzoek duurde 116 weken. Er deden 942 mensen met bewezen RRMS aan mee. Ze werden volgens het lot verdeeld in een groep van 627 mensen, die Tysabri kreeg en 315 personen, die een nepmiddel (placebo) kregen toegediend. Het onderzoek startte op 6 november 2001.

De tweede studie kreeg de naam SENTINEL. Daar deden 124 centra aan mee onder voorzitterschap van dr. Richard Rudick van het MS-centrum in Cleveland in de VS. Dit onderzoek telde 1196 deelnemers, die allen al tenminste een jaar Avonex gebruikten. Van hen werden er 25 niet mee geteld wegens administratieve fouten in de centra. Ze werden verdeeld in twee groepen. Daarvan kregen er 589 naast de Avonex iedere vier weken per infuus 300 mg Tysabri en 582 kregen naast de Avonex een placebo. De onderzoekers begonnen met het onderzoek op 14 januari 2002.

Verder lijken de studies heel erg op elkaar en we kunnen ze dus goed samen beschrijven.

Vóór het onderzoek

Van groot belang bij een studie is het bij voorbaat uitschakelen van factoren, die op de resultaten van invloed kunnen zijn en die daardoor geen goede conclusie toelaten na afloop van het onderzoek. Daarom geven de voorzitters in hun rapportage, die in maart 2006 is verschenen, een uitgebreid overzicht van de samenstelling van de onderzoeksgroepen.

bbfmszien0206tysabriedssschaal
Expanded Disability Status Scale (EDSS)

Ze hebben bekeken of er op voorhand verschillen waren en onderzochten daarom leeftijd, geslacht, ras, de gemiddelde tijd dat de mensen al MS hadden, het aantal schubs in het jaar vóór de start van het onderzoek en de mate van invaliditeit volgens de EDSS-scoretabel. De EDSS-scoretabel staat op MSweb>wat is MS>diagnose, zie onderaan. Tussen de groepen met Tysabri en met een placebo konden de onderzoekers op deze punten bij het begin van het onderzoek geen verschil vinden.

Ook tussen de twee studies was er bij de onderzoeksgroepen niet veel verschil. Alleen was de gemiddelde voorafgaande duur van de MS voor AFFIRM 5 jaar en voor SENTINEL 7 jaar. De gemiddelde EDSS-score bedroeg bij beide studies ongeveer 2,3 en de hoeveelheid schubs in het voorafgaande jaar was ongeveer 1,5. Dit zowel bij AFFIRM als bij SENTINEL en ondanks het feit, dat de deelnemers aan AFFIRM de zes maanden vóór de start geen geneesmiddelen gebruikten.

Bij beide studies zorgden de onderzoekers ervoor dat zowel behandelaars als deelnemers absoluut niet wisten of ze Tysabri dan wel de placebo toedienden of toegediend kregen. Dit heet een dubbelblind onderzoek. Tussentijdse schubs en andere ziekteverschijnselen werden op de gewone manier behandeld door andere artsen dan degenen, die bij de studie betrokken waren. Beide rapportages gaan tot in detail na om welke ziekten het ging en in hoeverre ze veroorzaakt zouden kunnen zijn door de studie. De geneesmiddelgroepen verschillen niet van de placebo-groepen in dit opzicht. Wel maakt het AFFIRM-rapport melding van zes gevallen van kanker, waarvan vijf in de Tysabri-groep. Het gaat om drie gevallen van borstkanker, één geval van beginnende baarmoederhalskanker en één geval van huidkanker.

Resultaten

Het eindresultaat van beide studies is te zien in de tabel. Hierin staan de belangrijkste resultaten na twee jaar studie vermeld.

Het aantal mensen, dat meer dan 1 scorepunt verslechterde, daalde bij AFFIRM van 29 naar 17 procent en bij SENTINEL van 29 naar 23 procent.

Het jaarlijkse aantal schubs verminderde bij AFFIRM van 0,67 naar 0,22 en bij SENTINEL van 0,75 naar 0,33

Hoewel ook Tysabri dus geen echt geneesmiddel is voor MS, heeft het wel een aanzienlijk remmende werking. Een combinatie van Tysabri met andere geneesmiddelen als Avonex lijkt weinig voordeel te bieden en is inmiddels trouwens door de Amerikaanse autoriteiten verboden. Dit komt door het optreden van een paar gevallen van de ernstige ziekte PML bij de SENTINEL-studie. PML staat voor Progressieve Multifocale Leukoencephalopathie en is een zeer ernstige ziekte, waarbij het myelineweefsel rond de zenuwen met grote snelheid wordt afgebroken. Een ook bij gezonde mensen voorkomend en doorgaans onschadelijk virus (het menselijk polyoomvrus JC) veroorzaakt in uitzonderlijke gevallen deze ziekte.

Risico van het krijgen van PML

De opvallend goede resultaten van de studies waren al na één jaar duidelijk aan het worden. De Amerikaanse toezichthouder op geneesmiddelengebruik, de FDA, achtte het in december 2004 dan ook ethisch niet langer verantwoord het middel aan mensen met MS te onthouden. Ze gaf toestemming tot het op de markt brengen van Tysabri. Tussen november 2004 en februari 2005 werden er 7000 mensen mee behandeld. Toen er echter in de SENTINEL- studiegroep twee gevallen van PML optraden, heeft de toezichthouder de toestemming in februari 2005 weer ingetrokken. Later bleek zich ook een geval van PML voor te doen bij iemand die met Tysabri werd behandeld voor de darmziekte van Crohn.

Naar aanleiding van deze gevallen bekeek een internationale werkgroep onder voorzitterschap van dr. Tarek Yousri uit Londen of zich ooit PML had ontwikkeld bij mensen, die behandeld werden met natalizumab. Na het evalueren van de ziektegeschiedenissen van 3826 mensen kwam de werkgroep tot de conclusie, dat het risico van het krijgen van PML bij gebruik van Tysabri ruwweg geschat kan worden op 1:1000 bij een behandeling gedurende 17,9 maanden. Het risico bij een langere behandelingsduur is onbekend.

Eind goed, al goed?

Op grond van deze resultaten gaf een commissie van de FDA op 23 maart de aanbeveling het middel opnieuw voor behandeling van MS toe te staan. Daarbij zijn wel strikte voorwaarden geformuleerd voor de artsen (zie kader hieronder).

In Europa moeten we nog wachten op een oordeel van de Europese commissie voor het toezicht op geneesmiddelen, de EMEA. Sommige Engelse artsen hebben een kritische toon laten horen over de hun inziens te hoge snelheid van handelen van de Amerikaanse FDA. Op de website artsennet.nl van de Nederlandse artsenorganisatie KNMG beschouwt een schrijver in de editie van 9 maart de behandeling als zeer effectief maar risicovol. De meeste neurologen hopen op een spoedige goedkeuring. Ook in ons land.

*Mart Mantel is gepensioneerd klinisch chemicus; hij is medisch adviseur van MSweb.

Bron: N Engl J Med 2006; 354:899-967

Voorwaarden gesteld door de Amerikaanse FDA voor verstrekking Tysabri:

  • Alleen mensen, die met hun dokter een verplichte lijst van vragen hebben ingevuld komen in aanmerking voor het middel
  • Het middel mag alleen per infuus gegeven worden in daarvoor bevoegde centra, waar het personeel getraind is en weet heeft van het risico van PML
  • Alleen mensen met een goede diagnose MS mogen het gebruiken
  • Het mag niet gebruikt worden in combinatie met een ander geneesmiddel voor een immuunziekte, met uitzondering van een korte periode steroïden (prednison) bij een terugval
  • Op de bijsluiter moet het risico van PML vermeld zijn
  • De behandelende arts moet voordat hij Tysabri voorschrijft een checklijst invullen om er zeker van te zijn, dat aan alle voorwaarden is voldaan
  • Voordat er een infuus wordt gegeven moet de verpleging een checklijst invullen om de mogelijkheid van het ontstaan van PML na te gaan.

MSzien, jaargang 2006, nr. 2 – Rubriek: ONDERZOEK

Dit bericht heeft 0 reacties

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *