Samenvatting

Gezien de jarenlange ervaringen geldt interferon bèta op het ogenblik als een ‘gouden standaard’ bij de therapie voor MS. Het is het enige medicijn dat voor drie vormen van MS wordt voorgeschreven: relapsing remitting, secundair progressief en vroege MS. Van de ziektemodificerende therapieën is interferon bèta-1b het langst op de markt.
meeroverms-medischHierbij hoeft, gezien het wereldwijd gebruik gedurende meer dan 700.000 patiëntenjaren, geen rekening meer gehouden te worden met onverwachte bijwerkingen. De langdurige therapie met interferon bèta-1b stelt de overgang van RRMS naar SPMS met meer dan 6 jaar uit.
Na een eerste demyeliniserende gebeurtenis die met een hoge waarschijnlijkheid een teken van een MS-ontwikkeling is, moet deze therapie zo vroeg mogelijk ingezet worden om een klinisch manifeste MS te verhinderen, respectievelijk zo lang mogelijk uit te stellen.
Een sinds januari 2009 beschikbaar bio-identiek interferon bèta-1b-preparaat (Extavia®) verschilt niet van het origineel. Het verkreeg van de EMA de toelating als therapie voor de drie bovengenoemde behandelbare vormen van MS en is sindsdien in Duitsland beschikbaar.

Auteurs: H.P. Hartung, J. Haas, M. Meergans, F. Tracik en S. Ortler*

Meer dan 20 jaar klinische ervaring in Duitsland

MS is naar de huidige stand van kennis een chronische auto-immuunziekte van het centrale zenuwstelsel veroorzaakt door een ontsteking. In Duitsland wordt het aantal mensen met MS op 122.00 geschat, zo’n 149 per 100.000 inwoners [57]. Het risico om MS te krijgen heeft te maken met aanleg en bepaalde, ter discussie staande, omgevingsfactoren. [53, 81]. Daarbij wordt bijvoorbeeld gedacht aan virale infecties, geringe blootstelling aan de zon, lage vitamine-D spiegel en roken. [13, 127, 139]. Dit literatuuroverzicht richt zich op interferon bèta-1b, de eerste in Duitsland voor behandeling van MS toegelaten immunomodulerende stof, waarvoor de klinische effecten van de recombinant vervaardigde interferon bèta-1b als voorbeeld kunnen dienen [73, 135].

Verloop van MS

In het begin vertoont ca. 80-90% van de mensen met MS een relaps-remittend beloop (schubvorm) met vroege symptomen als gevoelsstoornissen en eenzijdige oogzenuwontsteking [138]. De symptomen verdwijnen in de regel volledig of gedeeltelijk na 6 tot 8 weken. Onbehandeld zal de ziekte bij ongeveer 50% van de patiënten binnen 10 jaar overgaan in secundair progressieve MS (SPMS). Dit wordt gekenmerkt door een sluipende toename van functievermindering tussen de steeds minder wordende schubs door. Meestal komt in het latere verloop geen schubactiviteit meer voor. Rond 10-15% van de MS-patiënten heeft primair progressieve MS (PPMS), die vanaf het begin gekenmerkt wordt door een langzame toename van de invaliditeit. Voor het stellen van de diagnose wordt sinds 2010 de McDonald-criteria gebruikt [114].

Aanbevelingen voor therapie

De aanbevelingen van de MS Therapie Consensus Groep (MSTKG) van de Duitstalige landen zijn voor het laatst in september 2006 geactualiseerd [118] en vormden de basis van de ‘Richtlijnen voor de diagnostiek en therapie van multiple sclerose’ voor de Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) [21, 35].
De aanbevelingen van de MSTKG 2006 omvatten o.a. een beoordeling van de interferon bèta medicamenten als eerste keus middel:

  • interferon bèta-1a 1x p.w. 30 μg intramusculair (i.m.) (Avonex®, Biogen Idec),
  • interferon bèta-1a 3x p.w. 22 μg of 44 μg subcutaan (s.c.) (Rebif®, MerckSerono)
  • interferon bèta-1b 250 μg s.c. iedere tweede dag (Betaferon®, Bayer Vital, resp. Extavia®, Novartis Pharma).

Het belang van het vroegtijdig beginnen met de therapie is voor de prognose van de patiënt goed aangetoond (zie paragraaf ‘Vroege MS/therapie na CIS’). Een immunotherapie is volgens de aanbevelingen van de MSTKG en de DGN bij klinische ziekteactiviteit van RR MS bewezen (minstens twee functioneel relevante schubs in de afgelopen twee jaren of een zware schub met slechte remissie). Aanbevolen wordt meteen na de eerste schub te beginnen wanneer op de MRI bewijs gevonden is van intrathecale IgG-synthese en subklinische disseminatie en, nadat andere oorzaken zijn uitgesloten, een hoge waarschijnlijkheid van MS bestaat.
Daarnaast:

  • duidelijke schade van schubs die na een hoog gedoseerde cortison therapie binnen 2 maanden niet voldoende weggaat of
  • een groot aantal laesies (minstens 6 haarden) aanwezig in de MRI van de hersenen of
  • actieve ontstekingen op de MRI binnen 6 maanden aantoonbaar zijn.

In overeenstemming met actuele internationale discussies, en de diagnose criteria van McDonald op de achtergrond, met verdere restrictie van het begrip clinical isolated syndrom (CIS) kan worden uitgegaan van een revisie van deze effectieve criteria. Conform de aanbevelingen van het Krankheitsbezogenes Kompetenznetzes MS (KKNMS), samen opgesteld met de DGN en het Deutsche MS Gesellschaft (DMSG), bewijst meer dan 20 jaar klinische ervaring het goede risicoprofiel van de recombinante interferon bèta in de basistherapie [35]. Naast het inzetten bij MS met schubs zijn er overtuigende data beschikbaar om patiënten met CIS zo te behandelen.
Omdat er een aantal verwijzingen zijn naar een dosis-response curve moet het wisselen naar een hogere dosering worden overwogen als bij patiënten die een lage dosis interferon bèta gebruiken toch nog schubs optreden. “Doel van het zo vroeg mogelijk starten van de behandeling is om verdere schubs te verhinderen, het ziekteproces te vertragen en daardoor de ontwikkeling van blijvende neurologische gebreken te voorkomen” [80]. Interferon bèta en glatirameer (Copaxone) zijn 1e keus middelen als basistherapie en in principe ook als doorlopende therapie geschikt.
Als de basistherapie tekortschiet, zijn twee andere opties voor de behandeling van RRMS toegestaan: natalizumab (Tysabri), een monoclonaal antilichaam tegen het adhesiemolecuul α4-β-integrin [6], en sinds maart 2011 fingolimod (Gilenya) [4]. Fingolimod, de eerste klinisch beschikbare Sphingosin-1-Phosphat-Receptor-Modulator, wordt volgens de EMA (European Medicines Agency) toegestaan als ziektemodificerende monotherapie voor de zeer actieve RRMS bij de volgende groepen volwassen patiënten:

  • patiënten met een hoge ziekteactiviteit ondanks de behandeling met interferon–β. Deze patiënten zouden gedurende de therapie in het voorafgaande jaar minstens een schub gehad hebben en minstens 9 T2-hyperintense laesies in de MRI van de hersenen of minstens een gadolinium (Gd)-geconcentreerde laesie. Een patiënt, die niet op de therapie reageert valt in dezelfde categorie als iemand met een onveranderd of toenemend aantal schubs of aanhoudend zware schubs in het afgelopen jaar;
  • patiënten met snel voortschrijdende zware RRMS-schubs, met 2 of meer schubs en toename van invaliditeit in een jaar tijd en met een of meerdere Gd-geconcentreerde laesies of met een significante verhoging van de T2-laesies in vergelijking zichtbaat op de MRI.

Interferon bèta

Interferon bèta-1b werd in 1993 in de USA als eerste immunomodulerend preparaat ter behandeling van de RRMS toegelaten [7,107]. Twee jaar later volgde de toelating in de EU. In 1999 werd het ook toegelaten als behandeling van mensen met SPMS (1999, [68]) en in 2006 als vroege therapie bij RRMS. [69]. Daarmee heeft interferon bèta-1b het breedste indicatiespectrum onder de ziektemodificerende MS-therapeutica.
Drie jaar na de eerste toelating van interferon bèta-1b werd in het jaar 1996 interferon bèta-1a in der USA ook als behandeling van RRMS toegelaten [120, 126]. De toelating in de EU volgde een jaar later en werd later uitgebreid naar patiënten met een CIS en een groot risico op klinisch manifeste MS.

Structuur van interferon bèta

Interferon bèta-1b is een proteïne die bestaat uit 165 aminozuren , 18,5 kDa groot, door recombinante DNA-technieken geproduceerd [60]. Een rest cysteïne in positie 17 van het natuurlijke interferon bèta werd vervangen door Serin, wat de productie van een stabiel en biologisch actieve proteïne in E-coli mogelijk maakt. Anders dan bij de natuurlijke interferon bèta en anders dan bij interferon bèta-1a verbindt recombinante interferon bèta-1b zich niet met glucose. Het heeft een geringere specifieke activiteit dan de interferon bèta-1a die in de eicellen van een hamster geproduceerd en met glucose verbonden wordt. De biologische activiteit is echter niet geringer en kan door de dosering gereguleerd worden.

Interferon bèta-1b gaat na subcutane toediening langzaam over in de bloedcirculatie [24]. De serumspiegels zijn na de toediening van de toegelaten dosis van 8 Mio. I.E. (vergelijkbaar met 250 μg) nauwelijks meetbaar. De biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 50% [2, 3]. Injecties die 2 dagen na elkaar uitgevoerd werden, hebben geen stijging van de serumspiegel tot gevolg. De farmacokinetiek verandert niet gedurende de therapie. De farmacokinetische eigenschappen van interferon- β1a komen voornamelijk met elkaar overeen, er wordt echter over een luttele 40% mindere biologische beschikbaarheid gesproken [1, 65, 95]. Metabolisatie en uitscheiding van interferon bèta gaan hoofdzakelijk via de lever en nieren.

Vermoedelijke werking

Demyelinisering en axonale beschadigingen bij MS zijn vermoedelijk het gevolg van een actief maken van het auto reactieve immuunsysteem en zijn invasie in het CZS door een bezweken bloed-hersen-barrière [37, 73, 88, 93, 142]. Hoe interferon bèta precies in de immunopathogenese ingrijpt is nog niet tot in detail verklaard. Voor natuurlijke interferon bèta zijn echter o.a. de volgende effecten vastgelegd:

  • verlaging van de uiting van MHC (“major histocompatibility complex”)-klasse II-moleculen op antigeen presenterende cellen (APC) als ook van co-stimulerende moleculen (bijv. CD80 en CD28) op APC en lymfocyten. Dit vermindert de omvang van de activering van de auto-reactieve T-cellen;
  • remming van de T-cel-proliferatie;
  • onderdrukking van de pro-inflammatoire Th1- en Th17-cytokine als interleukine (IL-2, IL 12, IL 17, interferon-γ en grotere productie van anti-inflammatoire Th2-cytokine IL 10, TGF β;
  • remming van de uiting van het adhesiemolecuul VLA (“very late antigen)-4 op de oppervlakte van T-cellen als ook het vrijkomen van MMP (Matrix-Metallo-Proteinasen) door T-cellen en verhoging van de bloedspiegel van oplosbare adhesiemoleculen. Deze drie effecten verminderen de migratie van actieve immuuncellen uit de circulatie door de bloed-hersen-barrière in het CNS.

Dosering

Interferon bèta-1b wordt, in de toegelaten dosering van 9 Mio. I.E. (250 μg; opgelost in 1 ml.), iedere 2e dag subcutaan toegediend. Een lagere dosering van 50 μg bleek zwakker [8]. Een verdubbeling van de dosis naar 500 μg bleek in de studie BEYOND niet van aanvullend nut te zijn in vergelijking tot 250 μg iedere 2e dag [54, 97]. De standaarddosering van 250 μg is derhalve als optimaal gekozen. Adolescenten vanaf 12 jaar hebben in vergelijking met volwassenen een overeenkomstig veiligheidsprofiel [47, 65].
Interferon bèta-1a kan subcutaan of intramusculair toegediend worden. De aanbevolen dosis voor de behandeling van RRMS is 30 μg 1x p.w., toegediend als intramusculaire injectie (Avonex® , [1]) of 22 μg resp. 44 μg 3x p.w. als subcuta¬ne injectie (Rebif®, [5]).

Veiligheid en tolerantie

De meeste bijwerkingen in de beginfase van de behandeling met interferon bèta zijn griepachtige verschijnselen die in de eerste weken na de start van de therapie snel minder worden [96, 110]. De profylactische toediening van een non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID; ontstekingsremmende geneesmiddelen die niet behoren tot de groep van de corticosteroïden) kan de frequentie en intensiteit van deze bijwerkingen verminderen. Aanbevolen wordt om in het begin de dosis van interferon bèta geleidelijk te verhogen om de tolerantie en acceptatie te verbeteren. De applicatie met behulp van een auto-injector vergemakkelijkt het gebruik en vermindert lokale bijwerkingen op de injectieplaatsen zoals roodheid en infiltraten. Vooral necrose op de injectieplaatsen komt sindsdien zeer weinig voor [23].

Omdat er met interferon bèta veranderingen van het bloedbeeld kunnen komen – doorgaans van voorbijgaande aard -, zijn regelmatige controles vereist [24]. Veranderingen in de leverwaardes zijn meestal ook van voorbijgaande aard [43]; in de eerste 6 maanden wordt regelmatige controle van de leverfunctie aanbevolen.

Een niet veel voorkomende bijwerking van de interferon bèta therapie, die al in de toelatingsstudies met alle interferon bèta preparaten gedocumenteerd werden, zijn depressies. Recent schreven Fragoso et. al. over 11 patiënten zonder voorgeschiedenis op het gebied van psychiatrie, die bij de therapie met interferon bèta zware depressies met suïcidale gedachten of suïcidepogingen ontwikkelden – twee van hen pas meer dan een jaar na de start van de therapie [42]. In plaats van een pure depressie vertoonden patiënten meestal een complexe stemmings- en gedragsstoornis met depressieve, manische en/of psychotische symptomen. Na het stoppen met interferon bèta ging de stoornis bij alle patiënten volledig weg.

Toch moet in overweging worden genomen dat depressie een symptoom bij MS is dat vaker voorkomt, met een kans van een keer in een mensenleven van 50%; in een Community-Health-Study was de 1-jaars prevalentie van depressie bij MS-patiënten in vergelijking met de vaste controlegroep 3 keer zo hoog [105,121]. Alles bij elkaar wordt het risico van een depressie die door interferon bèta wordt veroorzaakt, in het bijzonder ook het vormen van suïcidale gedachten, als niet-bestaand of gering ingeschat [48, 106, 115].

Neutraliserende antilichamen

Interferon bèta kan zoals veel injecteerbare “biologics” de vorming van neutraliserende antistoffen (Nab) veroorzaken [58, 113]).
Bij subcutane toediening van interferon bèta-1a en –bèta-1b gebeurt dit vaker dan bij intramusculaire toediening van interferon bèta-1a, met een uitschieter tussen de 6 en 18 maanden na de start van de therapie [119]). In de eerste controlestudie met interferon bèta-1b ontwikkelde 34,7% van de 124 patiënten Nab. Terwijl 21 van de 43 patiënten Nab-positief bleven, waren 14 patiënten tot het einde van de studie negatief. Bij de overige 8 patiënten varieerde de Nab-status in het verloop van de studie. Weliswaar verhinderde een Nab-positieve status een reactie op de therapie met betrekking tot het aantal schubs en de bevindingen op de MRI, er werd echter geen nadelige invloed op de invaliditeitsprogressie aangetoond.

Naast factoren als aminozuurstapeling, versuikering, samenklonteringen, manier en frequentie van injecteren [58, 113] zijn ook immunogenetische associaties beschreven, die de vorming van Nab-antistoffen bevorderen [59, 137]. In de loop van de jaren is de discussie over de uitwerking van Nab op de klinische werking hoogst tegenstrijdig gevoerd [113].

Om de klinische relevantie van de Nab te evalueren is gebruik gemaakt van drie grote groepen met totaal 6698 patiënten die met interferon bèta-1b werden behandeld [50]. Op grond van de resultaten zijn Nab niet verantwoordelijk voor een onvoldoende verklaring.

De BENEFIT – studie (Betaferon® in Newly Emerging Multiple Sclerosis For Initial Treatment, zie hieronder: studies over interferon bèta-1b: vroege MS/therapie) sloot 468 patiënten met CIS in. Gedurende de 5-jarige behandeling met interferon bèta-1b werden bij 88 (31,8% van de 277 patiënten minstens Nab-titer ≥ 20 NU/ml gemeten. 53 (60,2%) van hen gingen voor het einde van de studie over naar de negatieve Nab-status. Nadelige uitwerkingen op het klinische verloop (progressie van beperkingen, jaarlijkse aantallen schubs) waren niet vast te stellen in de totale groep.
Patiënten met een hoge titer antilichamen hadden echter een verhoogd risico op een overgang naar een klinisch manifeste MS (KI: [1097; 2696]. Nab-positieve patiënten vertoonden daarnaast een hogere MRI-activiteit. Om die reden zou de MRI veelzeggender kunnen zijn bij de beoordeling van de effecten van de behandeling met interferon bèta-1b. Beslissingen voor therapie moeten volgens de auteurs echter niet alleen op basis van de antilichamenmetingen genomen worden.

De BEYOND-studie is tot nu toe de grootste gerandomiseerde, gecontroleerde studie, die vanuit het oogpunt van de Nab geanalyseerd werd. De 1745 patiënten met interferon bèta-1b behandelde patiënten werden prospectief voor 3,5 jaar gevolgd. Ook hier werd bij de resultaten van de NAb de discrepantie aangetoond tussen klinische en MRI-resultaten, een “clinico-radiographic paradox” [49]. NAb-positieve patiënten ontwikkelden significant meer nieuwe T2-laesies (p<0,0001).
Echter een hoge titer was niet van invloed op de hoeveelheid schubs of de progressie van beperkingen. Zolang een patiënt klinisch reageert, moet de therapie om die reden onafhankelijk van eventueel optredende NAb voortgezet worden. Dit wordt in een redactioneel artikel tegengesproken[128]. Talrijke studies van voldoende kwaliteit zouden aangetoond hebben dat NAb zowel klinisch als ook met betrekking tot de MRI-resultaten nadelige gevolgen zouden hebben. Dit mag door een paar op zichzelf staande studies niet in twijfel getrokken worden.

Volgens aanbevelingen van de MSTKG [118] mogen NAb bij de therapiekeuze niet buiten beschouwing worden gelaten. Bij verdenking van een falende therapie is de vaststelling van de NAb-titer zinvol. Als er minstens twee keer een verhoogde titer aantoonbaar is, dan wordt het omzetten naar een ander behandelingsconcept aanbevolen, vooral ook wanneer de biologisch werking in vitro niet meer aantoonbaar is.

Overeenkomstig de in 2010 gepubliceerde aanbevelingen van het “Neutralizing Antibodies on Interferon-β in MS” (NA-BINMS)-consortium tot de omgang met NAb is de interpretatie van de resultaten op het individuele patiënten niveau moeilijk [113]. Bij persisterend hoge titer en/of ontbrekende MxA-activiteit moet zelfs dan het omzetten naar een ander niet-interferon preparaat worden overwogen, als de patiënt klinisch stabiel is. Bij lage of middelmatige titers wordt aanbevolen verder informatie te raadplegen, waaronder de MsA-bioactiviteit.
De vraag naar een effectieve therapie na veranderen van NAb-positieve MS-patiënten naar een niet-interferon preparaat wordt behandeld in een nieuw geplande studie met Fingolimod (Engyne): hierin wordt de werking en veiligheid van fingolimod bij patiënten met positieve NAb-titer met behulp van MRI-resultaten over een tijdspanne van 12 maanden onderzocht (EudraCT Nummer: 2011-004992-35).

Voor Engelstalige overzichten van de klinische studies met interferon bèta-1b en bèta-1a zie [55, 73, 110, 122].

Relapsing Remitting MS

De eerste placebogecontroleerde studies met interferon bèta-1b bij RRMS begonnen in 1987 [78]. Intussen zijn gepubliceerde data van klinische toepassing in de afgelopen 21 jaar beschikbaar [51]. Omdat het bij interferon bèta-1b gaat om de eerste beschikbare interferon als MS-therapie, gaat het om de langdurigste ervaringen met een immunomodulerend therapeuticum. Ten opzichte van een placebo liet interferon bèta-1b 8 miljoen I.E. het jaarlijkse aantal schubs met 30% dalen [7, 8].

Lange termijn observaties

In totaal 328 (88,2%) van de 372 patiënten die aan het onderzoek hadden meegedaan, konden 16 jaar later getraceerd worden [39, 117]. Op dat moment was nog 95% van de patiënten die met interferon bèta-1b behandeld werden in leven. Van de placebopatiënten was nog 82% in leven. De neurologische status en de cognitie kwamen na 16 jaar in belangrijke mate overeen met de mate van beperking aan het begin van de studie [52]). Wat betreft het jaarlijkse aantal schubs als ook de progressie in beperking tijdens de dubbelblind fase volgde 16 jaar na randommisering een belangrijke overeenkomst met de psychische toestand, maar niet met de cognitieve situatie.
Daar tegenover kwamen de MRI-resultaten bij het onderzoek van 16 jaar later alleen nog overeen met de cognitie. In deze lange termijn observatie kwamen geen bijwerkingen of veiligheidsproblemen aan het licht die nog niet bekend waren. Alles bij elkaar beïnvloedden bij inclusie gemeten parameters het lange termijn resultaat sterker dan de variabelen die tijdens de dubbelblind fase gemeten werden. De met een MxA-assay gemeten NAb hadden geen aantoonbaar effect op de outcome-parameter [117].

Eenentwintig jaar na het begin van de studie kon de gezondheidstoestand van 98,4% van de oorspronkelijk in de studie opgenomen patiënten achterhaald worden [51]. Ten opzichte van de placebo groep was de totale mortaliteit van de met 250 μg interferon bèta-1b behandelde patiënten met 39,3% afgenomen (22 sterfgevallen in de groep 250 μg interferon bèta-1b vs. 37 sterfgevallen in de placebogroep; p=0,0272).

Bij 50 μg interferon bèta-1b deed zich een soortgelijk verschil voor. De eerder gestarte therapie schijnt zodoende op lange termijn een overlevingsvoordeel met zich mee te brengen. Gemiddeld kregen patiënten 3,8 jaar met interferon bèta-1b of placebo, voordat het medicament op de markt toegelaten werd. Noemenswaardige lange termijn bijwerkingen zijn nog altijd niet bekend. De consequente behandeling met interferon bèta-1b vertraagt de overgang van de RRMS in een SPMS gemiddeld met 6,6 jaar [39].

Carmona et al. volgden 115 RRMS-patiënten die met interferon bèta-1b behandeld werden gemiddeld 4,6 jaar (26]. Aan het eind gebruikte nog 70% van de patiënten het preparaat. Slechts 8,7% was op basis van een onvoldoende werking op een andere therapie over gegaan. 85% had een vermindering van het aantal schubs van minstens 50% ervaren. De tijd tot aan de stijging van één punt op de Expanded Disability Status Scale (EDSS) was met 73 maanden beduidend langer dan bij patiënten van de controlegroep (37 maanden).

Van interferon bèta-1a zijn eveneens resultaten van meerjarige follow-ups beschikbaar van patiënten uit de PRISMS- en de MSCRG-studies [29, 44]. De originele PRISMS-studie was een dubbelblinde, placebo gecontroleerde studie naar de werking van interferon bèta-1a (Rebif®) bij patiënten met RRMS, waarbij 2 doseringen onderzocht werden (22 μg of 44 μg 3-maal per week subcutaan toegediend). De werking van beide doseringen kon in de studie aangetoond worden [9]. In de in eerste instantie 2-jarige, open vervolgstudie bleven interferon-patiënten op hun oorspronkelijke dosis, terwijl placebo-patiënten op een van beide interferondoses gerandomiseerd werden.

Na 4 jaar werd het onderzoek nog 2 extra jaren voortgezet en door een verder onderzoek na 7 resp. 8 jaar afgesloten. In totaal 382 van de oorspronkelijke 560 (68,2%) gerandomiseerde patiënten konden in deze periode geobserveerd worden. Bij patiënten die vanaf het begin in de PRISMS-studie met interferon bèta-1a werden behandeld, werd de progressie van de ziekte vertraagd (uitgedrukt in EDSS-score) ten opzichte van degenen, die met placebo begonnen en later met interferon behandeld werden [70]. De hogere interferondosis liet een betere werking zien, Tijdens de follow-up werden geen bijwerkingen vastgesteld die afweken van het bekende veiligheidsprofiel van interferon bèta-1a.

De toelating van de intramusculaire toedieningsvorm van interferon bèta-1a volgde nadat de MSCRG-studie afgesloten was. In deze meer dan 2 jaar durende studie werd de werking en veiligheid van interferon bèta-1a onderzocht als intramusculaire injectie van 30 μg 1x per week in vergelijking tot placebo [120, 126]. Aansluitend was een 6 jaar durende follow-up waarbij data betreffende de klinische werking en MRI-resultaten verzameld werden. Een stijging in de EDSS-score in de kernstudie kwam overeen met die van de 8 jaar durende follow-up [44].

In de ASSURANCE-studie, een open onderzoek en uitbreiding van de originele MSCRG-studie, werd 15 jaar lang onderzocht wat de invloed is van een vroege versus latere start met interferon bèta-1a op de lange termijn [22]. Naast de verhoging van de EDSS-score beantwoordden de patiënten de short-form-36-vragenlijst, een Visual Analog Scale (VAS) over zelfzorg en onafhankelijkheid en een vragenlijst over de levenssituatie. De situatie kon bij 79% (136/172) van de patiënten vastgesteld worden, geanalyseerd werden de data van de 122 nog in leven zijnde patiënten. Ondanks dat in de open follow-up geen bepaalde behandeling was vastgesteld, bleef 46% van de patiënten bij hun oorspronkelijke behandeling met interferon bèta-1a. De EDSS-scores kwamen sterk overeen met subcategorieën van de SF-36 en de VAS-scores.

Patiënten die interferon bèta-1a gebruikten, hadden beduidend lagere middelmatige EDSS-scores, minder progressie zoals in de EDSS-grenswaardes gedefinieerd wordt, significant betere scores van de lichamelijke componenten van de SF-36 en meldden een betere algemene gezondheid en grotere onafhankelijkheid.
De auteurs concludeerden op basis hiervan dat 15 jaar na aanvang van de MSCRG-studie patiënten met continue behandeling met intramusculair toegediende interferon bèta-1a in vergelijking met patiënten die niet met interferon bèta-1a behandeld werden een lagere graad van beperking en een betere levenskwaliteit vertoonden.

Bij RRMS patiënten die ontoereikend reageerden op 250 μg interferon bèta-1b bewerkstelligde een dosisverhoging naar 375 μg in de OPTIMS (OPTimization of Interferon for MS)-studie een verdere vermindering van de subklinische ziekteactiviteit [36]. De BEYOND-studie, waarin 250 μg vs. 500 μg werd vergeleken, liet daarentegen geen voordeel zien van een hogere dosis [54]. Zij bevestigde echter consistent de werking van het middel in de toegelaten dosering in alle klinische en MRI-resultaten wat betreft ziekteactiviteit en belasting van de ziekte. Ook kon aangetoond worden, dat de ontwikkeling van de T1-hypointense laesies, “black holes”, die als surrogaatmarkers voor destructie van axonen gelden, onder interferon bèta-1b minder was dan onder het vergelijkbare middel glatirameer [41].

Bevestigd werd het positieve effect van interferon bèta-1b door gegevens van 6 patiënten, die voor en na het begin van de therapie 3 jaar lang maandelijks door middel van MRI onderzocht werden [14]. In vergelijking met het natuurlijk verloop werd het aantal van nieuwe “black holes” met de therapie bij 5 patiënten beduidend minder. Bij de 6e patiënt traden geen nieuwe “black holes” op. De therapie beschermt de hersenen dus voor de opeenhoping van degeneratieve laesies.

In een andere studie werden seriële Event-related potentials (ERPs) alsook neuropsychologische en klinische parameters vastgesteld bij 14 MS-patiënten die met interferon bèta-1b werden behandeld en bij 14 gezonde proefpersonen [46]. Een jaar na de start van de behandeling ontstonden tussen patiënten en proefpersonen gemiddeld geen significante verschillen bij de P100-, P200-, N200- en P300-latentie. Weliswaar ontwikkelden 3 patiënten een abnormale P300-latentie, die als sensitieve marker van de cognitieve schade geldt. Dit ging met geen meetbare neurologisch verslechtering samen. De P300-ERPs zijn derhalve mogelijkerwijs een sensitieve marker ter beoordeling van MS-medicatie.

De eenjarige therapie met interferon bèta-1b in het kader van een studie met 46 patiënten verbeterde de cognitie in 3 van 5 geteste gebieden significant [16]). In de overige dimensies deden zich geen verslechteringen voor. Patiënten die met placebo behandeld waren verslechterden in een gelijke periode op 3 vlakken significant, zonder veranderingen in de overige gebieden.

Eisen voor toekomstige studies met lange termijn follow-up

Follow-ups van patiënten uit gecontroleerde studies wijzen op een lange termijn voordeel van interferon bèta-1b en andere middelen voor een eerste behandeling (interferon bèta-1a en glatirameer) [44]. Door factoren als de open label behandeling in de follow-up of onvolledige patiënten gegevens is de bewijskracht van de analyses echter begrensd. Ook veroorloven ze geen directe vergelijking met de verschillende eerst aangewezen middelen. Toekomstige studies met lange termijn follow-up moeten gericht zijn op een dergelijke vergelijking van actieve therapie en moeten zorgen voor genoeg patiënten die aan de studie meedoen. Na beëindiging van de gecontroleerde fase zouden patiënten, behandelende artsen en degenen die de analyse maken niet op de hoogte gebracht moeten worden van de oorspronkelijke medicatie. Een geschikt einde zou het bereiken van een EDSS-score van 4 of 6 zijn.

Ook de auteurs van een onlangs gepubliceerde overzichtsstudie wijzen op de noodzaak van een follow-up over een langere periode bij patiënten in het kader van studies of van observatie van gebruik [133]. De methodiek moet echter dringend verbeterd worden om gegevens met meer bewijskracht te genereren. Weliswaar lijken patiënten meer te profiteren van ziekte modificerende therapieën in vergelijking met een natuurlijk verloop. Of dit de toenemende progressie in beperkingen op de lange termijn beïnvloedt, is echter ongewis. Gedurende een periode van 5 jaar zouden er hieromtrent nauwelijks data zijn.

Secundair Progressieve MS

Een placebo-gecontroleerde, dubbelblinde studie met 939 patiënten die in de USA en Canada plaatsvond, bewees de werking op de schubactiviteit en de veiligheid van interferon bèta-1b bij patiënten met SPMS ([104]). Het primaire eindpunt (tijd tot vastgestelde progressie met ≥ 1,0 treden/waardes op de EDSS) leidde niet tot een significant verschil tussen werkzame stof en placebo. Er waren echter verbeteringen van verschillende secundaire eindpunten aan te tonen, waaronder een vermindering van het aantal schubs met 43%.

In de Europese studie EU-SPMS met 718 SPMS-patiënten met EDSS-waardes tussen de 3.0-6,5 zorgde de therapie met interferon bèta-1b 250 μg elke 2e dag voor een significante vermindering van het jaarlijkse aantal schubs met 33% in vergelijking met placebo [72]). Interferon bèta-1b vertraagde de progressie van de ziekte bij een behandelduur van 2 tot 3 jaar met 9 tot 12 maanden. Het gunstige effect betrof zowel patiënten met als ook zonder schubactiviteit. Een gecombineerde evaluatie van beide studies is te vinden in [71]. Dat in de Europese, maar niet in de Noord-Amerikaanse studie een significante vertraging van de progressie van de ziekte bereikt werd, kon volgens de auteurs liggen aan verschillen bij de inclusiecriteria (leeftijd van de patiënten, duur van de ziekte, schubactiviteit). Onafhankelijk daarvan kon in de Europese studie aangetoond worden dat interferon bèta-1b de ontwikkeling van “black holes” verminderde [19]. Patiënten met minstens een schub in de laatste 2 jaar hadden in beide studies, dus ook in de Noord-Amerikaanse, een ongeveer 30-40% lager risico op progressie.

Drie andere studies met interferon bèta-preparaten werden bij SPMS uitgevoerd: de SPECTRIMS (Secondary Progressive Efficacy Clinical Trial of Recombinant Interferon bèta-1a in MS Study)-studie met interferon bèta-1a subcutaan 3-maal 44 of 22 μg per week [84, 129], de NORDIC-studie met laag gedoseerde interferon bèta-1a subcutaan (1-maal 22 μg per week, [12] en de IMPACT (International MS Secondary Progressive Avonex Trial)-studie [30]. Al deze studies konden geen vermindering van de progressie van beperkingen aan de hand van de EDSS-toenamen aantonen. In de SPECTRIMS-studie bevond zich echter een reductie in het aantal indrukwekkende schubs. Een meta-analyse werd onlangs gepubliceerd [82].

Vroege MS/therapie volgens CIS

Studies naar de pathologie, naar het natuurlijke verloop en naar de evolutie van MRI-veranderingen hebben overtuigende argumenten opgeleverd om de immunomodulerende behandeling van MS zo vroeg mogelijk te beginnen [31,132]. Klinische studies met alle ‘eerste lijn’ immunomodulerende middelen hebben in de tussentijd de validiteit van deze overwegingen kunnen bewijzen. [130].
De gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde BENEFIT omvatte ook 468 patiënten met CIS en daarbij minstens twee klinisch latente laesies in het CZS [69]. Na het begin van het injecteren met interferon bèta-1b (n=292) of placebo (n=176) werden de patiënten tot aan de diagnose van een klinisch manifeste MS („clinically definite MS“, CDMS) of een behandelduur van 24 maanden geobserveerd.

De placebopatiënten werd na de diagnose van een CDMS de therapie met interferon bèta-1b voorgesteld. In de 2 jaar na randomisering ontwikkelde bij 45% van de patiënten in de placebogroep CDMS. In de groep patiënten die de werkzame stof kregen, was de cumulatieve 2-jaars incidentie met 28% significant minder (p=0,0001). De therapie met interferon bèta-1b verminderde het cumulatieve aantal van nieuwe T2-laesies met 66% (p<0,001, [18]). Het grootste CDMS-risico hadden de patiënten die met placebo behandeld waren bij monofocale symptomen die zich voor het eerst uitten met ≥1 Gd- aankleurende laesies en ≥9 T2-laesies [112].

Een effect van de behandeling was in bijna alle subgroepen aantoonbaar, dus ook bij weinig ziekteactiviteit. Drie jaar na aanvang van de studie vertoonden patiënten, die in eerste instantie de werkzame stof kregen, 16% significant minder vaak een progressie van 1 punt op de EDSS dan degenen bij wie de interferontherapie pas na de diagnose van CDMS werd begonnen (24%, [66]; zie ook [89]). Vijf jaar na randomisering werd het risico op CDMS door de vroege therapie met 37% voorkomen [67]). Het deel van de patiënten met aantoonbare progressie van beperkingen onderscheidde zich niet significant.

Tijdens de placebogecontroleerde fase vertoonde de groep patiënten die de werkzame stof hadden gekregen en de placebogroep verbeteringen op het gebied van cognitie, gemeten door middel van de stijging in de „Paced Auditory Serial Addition Test-3“ (PASAT-3-Score, [108]). Patiënten die met interferon bèta-1b behandeld waren, profiteerden na 2 jaar echter significant meer. De vroege therapie was ten opzichte van de vertraagde therapie nog 5 jaar na randomisering beter.

In een onlangs gepubliceerde kosten-batenanalyse werden met gebruik van een Markov-model („quality adjusted life years“, QUALY), directe en indirecte kosten alsook incrementele kosten-baten relaties onderzocht. De auteurs kwamen tot de slotsom, dat een vroege behandeling met interferon bèta-1b (in het stadium van CIS) beter is dan een pas later startende therapie [25].

Voor de behandeling met interferon beta-1a bij CIS zijn resultaten van drie studies beschikbaar. De CHAMPS-studie (Controlled High-Risk Avonex® Multiple Sclerosis Prevention Study, CHAMPS) onderzocht de effectiviteit van interferon bèta-1a bij 383 patiënten met CIS met een monofocale aandoening: 193 kregen interferon bèta-1a 30 μg eenmaal per week intramusculair toegediend en 190 kregen eenmaal in de week placebo [63]. De ontwikkeling tot een klinisch manifeste MS was gedefinieerd als een tweede schub of een toename in de EDSS-score met minstens 1,5 punt. Na 3 jaar was de cumulatieve waarschijnlijkheid voor CDMS in de interferongroep significant lager dan in de placebogroep (p=0,002).

In de CHAMPIONS-studie (Controlled High Risk Avonex Multiple Sclerosis Prevention Study in Ongoing Neurologic Surveillance) werden patiënten uit de CHAMPS-studie in een open studie verder geobserveerd. Patiënten die in de CHAMPS-studie een placebo hadden gekregen, begonnen met de interferontherapie (Delayed-treatmentgroep). Patiënten die in de CHAMPS-studie met interferon behandeld waren (Immediate-treatmentgroep), vertoonden een lager 10-jaars percentage van CDMS en een lager jaarlijks aantal schubs in de tijd tussen 5 en 10 jaar. Bij andere parameters (mate van beperking, als T2-gewaardeerde laesies in de MRI, aandeel van de patiënten die na 10 jaar een progressieve ziekte ontwikkelden) werd geen verschil vastgesteld.

In de ETOMS-studie (Early Treatment of MS), een 2 jaar durende dubbelblinde, placebogecontroleerde studie, die ook 309 patiënten met CIS omvatte, kregen 154 interferon bèta-1a 22 μg s.c. eenmaal per week en 155 kregen een placebo [33]. Interferon bèta-1a was significant met het oog op de 2-jaars percentage beter bij patiënten met CDMS (45% vs. 34%) en de jaarlijkse aantallen schubs. In de MRI en bij de ziekteprogressie vertoonden zich echter geen significante verschillen. Deze eerste bij CIS uitgevoerde studie onderzocht een lage, eenmaal per week toegediende dosis van interferon bèta-1a s.c., dus een ander doseringsschema dan dat voor het preparaat bij RRMS toegelaten en sinds jaren in gebruik is.

De onlangs gepubliceerde multicenter fase III-studie REFLEX (REbif FLEXible dosing in early MS) onderzocht bij patiënten met CIS de tijd tot aan de conversie in MS, gediagnosticeerd volgens de McDonald-criteria 2005 en – als secundaire parameter – tot klinisch manifeste MS naar Poser [32]. Hier werden patiënten gerandomiseerd voor 1 van de 3 onderdelen: placebo, interferon bèta-1a s.c. 44 μg driemaal per week (dus de bij RRMS toegelaten dosering), of interferon bèta-1a s.c. 44 μg eenmaal per week. Beide interferon bèta-1a-doseringen zorgden voor een verlenging van de tijd tot aan de conversie en reduceerden hun risico in vergelijking tot placebo.

Samengevat is interferon bèta bij patiënten met RRMS van groter belang dan bij patiënten met SPMS [20]. Toch is de behandeling in principe in alle stadia inclusief CIS toegevoegd, met uitzondering van PPMS en de SPMS zonder schubactiviteit. Onderzoeken hebben de superioriteit van de vroege interventie aangetoond tegenover de vertraagde therapie. Voor patiënten met SPMS wordt de therapie alleen dan aanbevolen als de laatste schub niet langer geleden is dan 2 jaar. Aanwijzingen voor een onvoldoende reactie zijn nieuwe MRI-laesies 6 tot 24 maanden na het begin van de therapie alsook het bewijs van NAb en/of de ontbrekende biologische activiteit van interferon bèta in een MxA-inductie-analyse [74]. Klinische onderzoeken en onderzoeken naar het MRI-verloop moeten volgen en patiënten moeten bij aanwijzingen van klinische of subklinische ziekteactiviteit eventueel naar een alternatief ziekte modificerend medicament omgezet worden. Naast NAb en de MsA-activiteit kunnen tot nu toe geen aanwijzingen in het serum worden vastgesteld.

Vergelijking van de interferon bèta-preparaten bij RRMS

Er wordt een tegenstrijdige discussie gevoerd over de relatieve effectiviteit van de baseline-immunomodulerende stof [11, 85]. Voorspellingen uit studies zonder directe vergelijkingen van preparaten flatteren weliswaar benaderingen voor het klinische alledaagse leven, maar voldoen niet aan de criteria van evidence-based-medicin.
Bewijzen voor de superioriteit van interferon bèta-1b ten opzichte van de minder frequent voorgeschreven interferon bèta-1a therapie volgen uit de onafhankelijke prospectieve, gerandomiseerde studie INCOMIN (INdependent COMparison of INterferon) door de directe vergelijking van interferon bèta-1b 250 μg iedere 2e dag s.c. en 30 μg interferon bèta-1a 1 keer per week i.m. [38]. Bij een studieduur van 2 jaar bleven met interferon bèta-1b 51% significant meer patiënten vrij van schubs dan met interferon bèta-1a i.m. met 36% (p=0,03). Het deel patiënten met minstens 1 actieve laesie was met interferon bèta-1b met 17% significant lager dan met 30 μg interferon bèta-1a met 34% (p=0,014, [17]). Volgens een systematische literatuurstudie moet de laag gedoseerde therapie van eenmaal p.w. 30 μg interferon bèta-1a i.m. onderdoen voor de hoog gedoseerde therapie met interferon bèta-1a of bèta-1b gezien de reductie van het aantal schubs, MRI-activiteit en trendmatig ook de progressie van de invaliditeit [100].

Combinatietherapieën met interferon bèta

Bij de heterogeniteit van de immunopathogenese van de MS met duidelijk meervoudige complexe schadelijke mechanismen en de beschikbaarheid van gedeeltelijk effectieve medicamenten ligt het voor de hand, dat combinatietherapieën ingezet worden voor een zo optimaal mogelijke therapie. De uiteenlopende preparaten zijn gericht op verschillende doelen en wijzigen pathogenetische cascades [92].

In een open label studie werden 15 patiënten, bij wie met een monotherapie interferon bèta-1b gedurende een jaar minstens een schub was opgetreden, aanvullend met azathioprine behandeld [116]. Ten opzichte van de monotherapie bewerkstelligde de combinatietherapie een afname van Gd-aankleurende laesies met 65%. Bij een tweede pilotstudie werden 10 SPMS-patiënten die onvoldoende reageerden op een monotherapie met interferon bèta-1b 2 jaar lang aanvullend met azathioprine behandeld [40]. In het 2e jaar was het aantal schubs verminderd met ongeveer 50%. Bij slechts een patiënt waren actieve laesies zichtbaar. Na 24 maanden deden zich significante verbeteringen van verschillende neuropsychiatrische tests voor (p=0,045). Ondanks de veiligheid en het over het algemeen goed te verdragen zijn van de combinatie bevelen de auteurs een fijnmazig klinische controle en laboratoriumcontrole van de patiënten aan.

Jeffrey et al. [64] behandelden patiënten met RRMS of SPMS met een combinatie van interferon bèta-1b en mitoxantrone. Tot de inclusiecriteria behoorden minstens 1 Gd- aankleurende laesie en minstens een schub gedurende een monotherapie interferonbèta-1b van 6 maanden. In maand 7, nadat mitoxantrone was toegevoegd, kwam de afname van Gd- aankleurende laesies op gemiddeld 90% (p=0,008). Het aantal schubs was met 64% gedaald.

Kortgeleden is de grootste combinatiestudie bij MS ooit, met meer dan 1000 patiënten, beëindigd. In de CombiRx-studie werden patiënten, met een schubvorm van MS die minstens 2 schubs hadden doorgemaakt op interferon bèta-1a i.m. als monotherapie, op glatirameer als monotherapie of een combinatie van deze twee gerandomiseerd en 3 jaar behandeld [86]. Er werd geen extra invloed op het aantal schubs gevonden. Zowel de combinatie als ook glatirameer waren met betrekking tot de afname van schubs werkzamer dan interferon bèta-1a i.m.

Interferon bèta bij primair progressieve MS

In het kader van een dubbelblinde studie in een instelling met 73 patiënten met PPMS leidde de 24-maanden therapie met interferon bèta-1b 250 μg elke 2e dag ten opzichte van placebo tot verbeteringen bij de MS Functional Composite (MSFC)-Score alsook het T1- en T2-laesievolume [94]. Ten aanzien van de tijd tot aan de neurologisch verslechtering was echter geen significante winst aantoonbaar. Vijf jaar na beëindiging van de medicatie was een gematigd, maar positief effect van interferon bèta-1b op de functie van de bovenste extremiteiten (Nine Hole Peg Test, de cognitie (Word List Generation Test) en de ontwikkeling van de atrofie van de hersenen te zien [134]).

Voor interferon bèta-1a bij PPMS zijn slechts resultaten van een verkennende, placebogecontroleerde studie beschikbaar (83, 90). In deze studie werden 50 patiënten met PPMS opgenomen. Gedurende 2 jaar kregen 15 patiënten interferon bèta-1a 30 μg p.w., 15 kregen 60 μg p.w. De overige 20 patiënten kregen een placebo. De uitslag was voor alle resultaten echter weinig leerzaam, zodat de auteurs een grotere studie aanbevolen voordat definitieve conclusies getrokken konden worden.

Interferon bèta bij kinderen met MS

Twee tot vijf procent van de MS-patiënten krijgen de ziekte voordat ze 18 jaar zijn [27]. Kinderen hebben 2 tot 3-maal vaker schubs dan volwassenen (jaarlijkse aantal schubs 1.12-2.76 cq. 0.3-1.78). Hoewel er geen resultaten bekend zijn over de effectiviteit van de bij volwassenen toegelaten therapieën uit een gerandomiseerde, gecontroleerde studie voor kinderen, toont een groeiend aantal publicaties de veiligheid van deze therapieën in de kinderleeftijd aan [27, 62, 136, 141].

Data betreffende de effectiviteit en veiligheid van interferon bèta-1b bij deze groep levert een retrospectieve evaluatie op van 43 kinderen en adolescenten met een gemiddelde leeftijd van 13 jaar [15]. Bij een gemiddelde therapieduur van 28,2 maanden traden het meest griepachtige bijwerkingen (35%), veranderingen in het zelfbeeld (26%) en spuitplekken (21%) op. Ernstige of onverwachte bijwerkingen werden niet gemeld. Het jaarlijkse aantal schubs was afgenomen met 50%. Lange termijn gegevens, met betrekking tot de invloed van therapie met interferon bèta-1b op de organen die zich nog aan het ontwikkelen zijn bij kinderen en adolescenten, zijn niet beschikbaar. Nochtans ondersteunen de gegevens de effectiviteit en veiligheid van de medicamenten bij kinderen met MS en soortgelijke ziektes. De leverfunctie moet evenwel maandelijks worden gecontroleerd. Een overzicht voor het inzetten van ziektemodificerende therapieën bij kinderen met MS, inclusief de verschillende speciale vormen, zijn te vinden in de publicatie van Pohl et al. [111], Yeh [141], Johnston en So {65] en Chitnis et al. [27]. De therapie met interferon bèta wordt bij kinderen vanaf 12 jaar als veilig ingeschat [2,3].

Artsen die zich niet bezighouden met de behandeling van kinderen met MS kunnen zich richten naar een praktische richtlijn die opgesteld is door artsen van de afdeling kindergeneeskunde en neurologische kindergeneeskunde uit Göttingen [62]. De basis vormen studies en documenten met gemeenschappelijke wetenschappelijke standpunten, aangevuld met informatie vanuit de eigen handelswijze bij het centrum voor MS in de kinder- en adolescentenleeftijd in Göttingen. Nadat de ziekte zich manifesteert, bereiken kinderen met MS gemiddeld ongeveer 10 jaar later het secundair progressieve stadium dan volwassen patiënten. Het verloop wordt daarom vaker gezien als minder zwaarwegend. Vanwege de jonge leeftijd van manifestatie vertonen kinderen met MS echter 10 jaar eerder een met een volwassen patiënt vergelijkbare mate van invaliditeit. Gecontroleerde studies, die het nut van vroege therapie met ziektemodificerende medicamenten aantonen, bestaan voor kinderen niet. Er zijn echter geen aanwijzingen voor dat niet ook zij hiervan profiteren.

Alles bij elkaar worden de tegenwoordig beschikbare eerstelijns therapieën bij kinderen en adolescenten met MS ingeschat als veilig en goed te verdragen [131]. Verwijzingen naar een verhoogde gevoeligheid voor infecties of nadelige effecten op de groei of de puberale ontwikkeling zijn er niet. De veiligheid en effectiviteit van de tweedelijns medicamenten moeten nog in studies onderzocht worden.

Kinderwens en zwangerschap

MS manifesteert zich op een leeftijd waarop familieplanning een belangrijke rol speelt. Interferon bèta is niet mutageen (brengt veranderingen in het DNA aan) of teratogeen (veroorzaakt misvormingen in de ontwikkeling van de baby). De blootstelling aan interferon in de zwangerschap gaat echter samen met een verhoogd risico op abortus. De therapie moet daarom bij het optreden van een zwangerschap snel beëindigd en na de bevalling weer opgepakt worden. Het geven van borstvoeding is een contra-indicatie, aangezien interferon bèta in de moedermelk terecht komt. In enkele gevallen met hoge schubactiviteit voor de zwangerschap kan men bespreken door te gaan met interferon bèta tijdens de zwangerschap. Er moet wel bedacht worden, dat al bij blootstelling in de vroege zwangerschap de pasgeborenen door een relatief lager geboortegewicht opvallen. Schade in de ontwikkeling van het jonge kind werd echt nog niet gezien [87].

Interferon bèta bij CIDP

De immunologische mechanismen bij Chronische inflammatoire demyeliniserende polyneuropathie (CIDP) lijken op die bij MS, waardoor de ziekte in een paar aspecten als “perifere pendant” van MS kan zijn. Bij een geschatte prevalentie van 0,5/100000 bij kinderen en 1-1/100.000 bij volwassenen is de CIDP een ondergeschikte diagnose [79]. De afbakening van andere vormen van chronische polyneuropathieën, zoals de diabetische polyneuropathie, is dus belangrijk om patiënten een effectieve therapie te kunnen geven. De maatregelen die het vaakst worden ingezet zijn intraveneuze immuunglobuline (IVIg), plasmaferese en corticosteroïden. Bij de CIDP gaat het echter vermoedelijk om een auto-immuunziekte, die pathogenetische gemeenschappelijke kenmerken met MS vertoont [34, 79]. Er werden daarom ook verschillende MS-therapeutica bij patiënten met CIDP getest. Cocco et al. [28] berichten over een geval van een CIDP-patiënte, die in het begin goed reageerde op een IVIg. In het verdere verloop ondervond ze nog 9 schubs in 27 maanden. Na het begin van de therapie met interferon bèta-1b (250 μg iedere 2e dag) was ze gedurende de totale observatieperiode van 40 maanden vrij van schubs, gepaard gaande met duidelijke klinische verbeteringen. Overeenkomstig met een in 2010 geactualiseerde richtlijn van de „European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society“ (EFNS/PNS) kan een interferontherapie bij CIDP ondanks ontbrekend bewijs aanbevolen worden wanneer een patiënt onvoldoende reageert op corticosteroïden, IVIg of plasmaferese [10]. Voor interferon bèta-1a, 1- of 2-maal per week 30 μg resp. 60 μg i.m. vertoonde in een fase-II-studie geen significant voordeel ten opzichte van placebo [61].

Situatie van de MS-zorg in Duitsland

In het kader van de EXPERT-studie (Extavia – PatiEnt-CaRe sTudy) werd bij 500 aan de MS-zorg deelnemende instellingen informatie opgevraagd over de structuur rondom de zorg. Er waren duidelijk verschillen zichtbaar tussen stad vs. platteland en universitaire locaties [143]. Met name in de landelijke omgeving zonder relaties met een universiteit waren er duidelijke aanwijzingen dat er problemen waren. In plaats van uniforme zorgrichtlijnen moesten er aan de regionale structuren aangepaste maatregelen ter verbetering van die zorgrichtlijnen genomen worden.
Uitspraken betreffende levenskwaliteit en psychische belasting van Duitse MS-patiënten en hun levenspartners komen van de MS-Caregiver-Burden-Studie (MS Patients and their Caregivers Psychopathological and General Burden of Disease), waarvoor 60 paren werden geïnterviewd.

Ongeveer 80% van de patiënten en bijna evenzoveel levenspartners voldeden aan de criteria van een psychische stoornis [140]. Ter vergelijking: over het algemeen komt, volgens een steekproef uit de Bundesgesundheitssurvey (BGS) 1998/99, bij 45% van de bevolking zo’n stoornis voor. Tegenover de controlegroep uit de BGS voldeden MS-patiënten significant vaker aan de criteria voor depressies, angststoornissen, geweld alsook alcohol- en nicotinemisbruik; de verzorgers van MS-patiënten voldeden significant vaker aan de criteria voor angststoornissen alsook alcohol- en nicotinemisbruik. De levenskwaliteit betreffende de gezondheid van de verzorgers was in vergelijking tot een referentiegroep van personen zonder chronische aandoening aanzienlijk verlaagd [109]. Van de MS-symptomen van de patiënten lijken in het bijzonder de vermoeidheid alsook subjectief zwaarwegende en belastende lichamelijke beperkingen een negatieve invloed te hebben op de levenskwaliteit van de partners.

* Auteurs:

H.P. Hartung, Neurologische Klinik im UKD, Medizinische Fakultät, Heinrich-Heine Universität, Düsseldorf;
J. Haas, Jüdisches Krankenhaus Berlin, Berlin
M. Meergans, F. Tracik, en S. Ortler, Novartis Pharma GmbH Nürnberg, Nürnberg

Vertaling door Yvette Letschert

Bron: Nervenarzt 2013, DOI 10.1007/s00115-013-3781-0, © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2013

Literatuur

1. Fachinformation Avonex
2. Fachinformation Betaferon
3. Fachinformation Extavia
4. Fachinformation Gilenya
5. Fachinformation Rebif
6. Fachinformation Tysabri
7. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group (1993) Interferon beta-1b is effective in relapsing-remit¬ting multiple sclerosis. I. Clinical results of a mul¬ticenter, randomized, double-blind, placebo-con¬trolled trial. Neurology 43:655–661
8. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and The University of British Columbia MS/MRI Analysis Group (1995) Interferon beta-1b in the treatment of multiple sclerosis: final outcome of the rando¬mized controlled trial. Neurology 45:1277–1285
9. PRISMS (Prevention of Relapses and Disability by Interferon beta-1a Subcutaneously in Multiple Sclerosis) Study Group (1998) Randomised doub¬le-blind placebo-controlled study of interferon beta-1a in relapsing/remitting multiple sclerosis. Lancet 352:1498–1504
10. European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society (2010) Guideline on management of chronic inflammatory demyeli¬nating polyradiculoneuropathy: report of a joint task force of the European Federation of Neuro¬logical Societies and the Peripheral Nerve Socie¬ty – First Revision. J Peripher Nerv Syst 15:1–9
11. Achiron A, Fredrikson S (2009) Lessons from ran¬domised direct comparative trials. J Neurol Sci 277(Suppl 1):19–24
12. Andersen O, Elovaara I, Farkkila M et al (2004) Multicentre, randomised, double blind, place¬bo controlled, phase III study of weekly, low do¬se, subcutaneous interferon beta-1a in seconda¬ry progressive multiple sclerosis. J Neurol Neuro¬surg Psychiatry 75:706–710
13. Baarnhielm M, Hedstrom AK, Kockum I et al (2012) Sunlight is associated with decreased multiple sclerosis risk: no interaction with hu¬man leukocyte antigen-DRB1*15. Eur J Neurol 19:955–962
14. Bagnato F, Gupta S, Richert ND et al (2005) Ef¬fects of interferon beta-1b on black holes in mul¬tiple sclerosis over a 6-year period with monthly evaluations. Arch Neurol 62:1684–1688
15. Banwell B, Reder AT, Krupp L et al (2006) Safety and tolerability of interferon beta-1b in pediatric multiple sclerosis. Neurology 66:472–476
16. Barak Y, Achiron A (2002) Effect of interferon-be¬ta-1b on cognitive functions in multiple sclero¬sis. Eur Neurol 47:11–14
17. Barbero P, Bergui M, Versino E et al (2006) Every-other-day interferon beta-1b versus once-week¬ly interferon beta-1a for multiple sclerosis (IN¬COMIN Trial) II: analysis of MRI responses to tre¬atment and correlation with Nab. Mult Scler 12:72–76
18. Barkhof F, Polman CH, Radue EW et al (2007) Ma¬gnetic resonance imaging effects of interferon beta-1b in the BENEFIT study: integrated 2-year results. Arch Neurol 64:1292–1298
19. Barkhof F, Waesberghe JH van, Filippi M et al (2001) T(1) hypointense lesions in secondary progressive multiple sclerosis: effect of interfe¬ron beta-1b treatment. Brain 124:1396–1402
20. Bates D (2011) Treatment effects of immunomo¬dulatory therapies at different stages of multiple sclerosis in short-term trials. Neurology 76:S14–S25
21. Berlit P, Deuschl G, Elger C et al (2008) Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Multiple Sklerose. Thieme, Stuttgart, S 364–383
22. Bermel RA, Weinstock-Guttman B, Bourdet¬te D et al (2010) Intramuscular interferon be¬ta-1a therapy in patients with relapsing-remit¬ting multiple sclerosis: a 15-year follow-up stu¬dy. Mult Scler 16:588–596le scle¬rosis. Mult Scler 18:116–127
23. Brochet B, Lemaire G, Beddiaf A (2006) Reducti¬on of injection site reactions in multiple sclerosis (MS) patients newly started on interferon beta 1b therapy with two different devices. Rev Neu¬rol (Paris) 162:735–740
24. Buttmann M, Rieckmann P (2007) Interferon-be¬ta1b in multiple sclerosis. Expert Rev Neurother 7:227–239
25. Caloyeras JP, Zhang B, Wang C et al (2012) Cost-effectiveness analysis of interferon Beta-1b for the treatment of patients with a first clinical event suggestive of multiple sclerosis. Clin Ther 34:1132–1144
26. Carmona O, Casado V, Moral E et al (2008) Inter¬feron-beta1b in multiple sclerosis: effect on pro¬gression of disability and clinical markers of tre¬atment response. Eur Neurol 60:279–284
27. Chitnis T, Tenembaum S, Banwell B et al (2012) Consensus statement: evaluation of new and existing therapeutics for pediatric multiple scle¬rosis. Mult Scler 18:116–127
28. Cocco E, Mamusa E, Carboni N et al (2005) Treat¬ment of refractory chronic inflammatory demye¬linating polyneuropathy with interferon beta 1B. J Neurol 252:1420–1422
29. Cohen BA, Rivera VM (2010) PRISMS: the story of a pivotal clinical trial series in multiple sclerosis. Curr Med Res Opin 26:827–838
30. Cohen JA, Cutter GR, Fischer JS et al (2002) Bene¬fit of interferon beta-1a on MSFC progression in secondary progressive MS. Neurology 59:679–687
31. Comi G (2009) Shifting the paradigm toward earlier treatment of multiple sclerosis with inter¬feron beta. Clin Ther 31:1142–1157
32. Comi G, De Stefano N, Freedman MS et al (2012) Comparison of two dosing frequencies of sub-cutaneous interferon beta-1a in patients with a first clinical demyelinating event suggestive of multiple sclerosis (REFLEX): a phase 3 randomi¬sed controlled trial. Lancet Neurol 11:33–41
33. Comi G, Filippi M, Barkhof F et al (2001) Effect of early interferon treatment on conversion to defi¬nite multiple sclerosis: a randomised study. Lan¬cet 357:1576–1582
34. Dalakas MC (2011) Advances in the diagnosis, pathogenesis and treatment of CIDP. Nat Rev Neurol 7:507–517
35. Deutsche Gesellschaft fuer Neurologie and Kompetenznetz Multiple Sklerose (2012) DGN/KKNMS Leitlinie zur Diagnose und Therapie der MS. http://www.kompetenznetz-multipleskle-rose.de/images/stories/PDF_Dateien/Leitlinie/dgn-kknms_ms-ll_20120412_final.pdf
36. Durelli L, Barbero P, Bergui M et al (2008) The OP¬Timization of interferon for MS study: 375 mi¬crog interferon beta-1b in suboptimal respon¬ders. J Neurol 255:1315–1323
37. Durelli L, Conti L, Clerico M et al (2009) T-helper 17 cells expand in multiple sclerosis and are in¬hibited by interferon-beta. Ann Neurol 65:499–509
38. Durelli L, Verdun E, Barbero P et al (2002) Every-other-day interferon beta-1b versus once-week¬ly interferon beta-1a for multiple sclerosis: re¬sults of a 2-year prospective randomised multi¬centre study (INCOMIN). Lancet 359:1453–1460
39. Ebers GC, Traboulsee A, Li D et al (2006) Final re¬sults from the interferon beta-1b. 16-year long term follow-up study. Mult Scler 12:666
40. Fernandez O, Guerrero M, Mayorga C et al (2002) Combination therapy with interferon beta-1b and azathioprine in secondary progressive mul¬tiple sclerosis. A two-year pilot study. J Neurol 249:1058–1062
41. Filippi M, Rocca MA, Camesasca F et al (2011) Interferon beta-1b and glatiramer acetate ef¬fects on permanent black hole evolution. Neuro¬logy 76:1222–1228
42. Fragoso YD, Frota ER, Lopes JS et al (2010) Severe depression, suicide attempts, and ideation du¬ring the use of interferon beta by patients with multiple sclerosis. Clin Neuropharmacol 33:312–316
43. Francis GS, Grumser Y, Alteri E et al (2003) Hepa¬tic reactions during treatment of multiple sclero¬sis with interferon-beta-1a: incidence and clini¬cal significance. Drug Saf 26:815–827
44. Freedman MS (2011) Long-term follow-up of cli¬nical trials of multiple sclerosis therapies. Neuro¬logy 76:S26–S34
45. Freedman MS, Francis GS, Sanders EA et al (2005) Randomized study of once-weekly inter¬feron beta-1la therapy in relapsing multiple scle¬rosis: three-year data from the OWIMS study. Mult Scler 11:41–45
46. Gerschlager W, Beisteiner R, Deecke L et al (2000) Electrophysiological, neuropsychologi¬cal and clinical findings in multiple sclerosis pa¬tients receiving interferon beta-1b: a 1-year fol¬low-up. Eur Neurol 44:205–209
47. Ghezzi A, Banwell B, Boyko A et al (2010) The management of multiple sclerosis in children: a European

Dit bericht heeft 0 reacties

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *