en het effect van statines op deze cellen

Een onderzoek naar de activiteit van microglia in MS – ontstekingen enbhet effect van statines – stoffen die bekend zijn om hun rol bij de preventie van vaatziekten en die ook in onderzoek zijn als mogelijk nieuw medicijn tegen MS – op de activiteit van microglia. Microglia zijn de afweercellen van het centraal zenuwstelsel.

Samenvatting Proefschrift Hedwich F. Kuipers

Het afweersysteem van het centrale zenuwstelsel

a36msonderz_pskuipers1Bij MS wordt de beschermende myelinelaag om de zenuwvezels in hersenen en ruggenmerg aangevallen door het eigen afweersysteem. De witte bloedcellen zijn de cellen van het afweersysteem van het lichaam. Bij MS kunnen zij vanuit het bloed de hersenen binnendringen en hier schade aanrichten. Hersenen en ruggenmerg hebben echter ook een eigen afweersysteem. Dit wordt gevormd door de microglia-cellen. Microglia kunnen als ze geactiveerd worden uitgroeien tot macrofagen, afweercellen die ‘vreemde stoffen’ kunnen herkennen en vervolgens een afweerreactie op gang brengen om deze stoffen onschadelijk te maken. Bij deze afweerreactie speelt meestal een ontsteking een rol. Macrofagen kunnen ziekteverwekkers echter ook onschadelijk maken door ze ‘op te eten’. Macrofaag betekent letterlijk ‘grote eter’. Activering van microglia speelt waarschijnlijk een belangrijke rol bij het ontstaan van MS-ontstekingen en bij de afbraak van myeline in deze ontstekingen.

Drs. Hedwich Kuipers onderzocht in haar promotieonderzoek de activering van microglia bij MS. Deze activering gaat onder andere gepaard met een verhoging van de hoeveelheid major histocompatibility complex (MHC) eiwitten op het oppervlak van de microglia. Deze MHC-eiwitten spelen een belangrijke rol bij het opwekken van een afweerreactie. Hedwich vond dat de verhoging van de hoeveelheid MHC-moleculen wordt veroorzaakt door de verhoogde aanwezigheid van eiwitten die de aanmaak van de MHC-moleculen in de cel regelen. Eiwitten die de aanmaak van andere eiwitten regelen worden transcriptiefactoren genoemd.

Als microglia geactiveerd worden, neemt hun vermogen om te bewegen toe. Voor afweercellen is het van belang dat ze naar plaatsen kunnen bewegen, waar cellen een ‘signaal’ uitzenden dat er iets mis is en dus afweercellen nodig zijn. Dit signaal bestaat meestal uit chemokines, kleine eiwitten die door bepaalde cellen worden uitgescheiden. De afweercellen kunnen deze chemokines waarnemen als ze chemokinereceptoren op hun celoppervlak hebben: eiwitten die chemokines kunnen binden. De afweercellen bewegen zich dan naar de plaats waar de hoeveelheid chemokines het hoogst is.

De chemokinereceptor CCR5

In normaal hersenweefsel is de hoeveelheid chemokines laag of zijn geen chemokines aanwezig. In MS-ontstekingen is de hoeveelheid van drie chemokines verhoogd. De bij MS verhoogde chemokines kunnen alle drie binden aan een chemokinereceptor, die CCR5 genoemd wordt. Hedwich onderzocht daarom het voorkomen van CCR5 in hersenweefsel en de manier waarop de aanmaak van dit eiwit geregeld wordt. Zij vond dat de hoeveelheid CCR5 is verhoogd op geactiveerde microglia en macrofagen in MS-ontstekingen. Het lijkt er dus op dat dit eiwit inderdaad een rol speelt bij de verhoogde beweeglijkheid van geactiveerde microglia.

De cellen die een verhoogde hoeveelheid CCR5 maken in MS-ontstekingen bleken dezelfde te zijn als de cellen die een verhoogde hoeveelheid MHC-eiwitten maken. Hedwich onderzocht daarom of de aanmaak van CCR5 en MHC wordt geregeld door dezelfde transcriptiefactoren. Zij vond echter slechts een transcriptiefactor die zowel betrokken is bij het controleren van de aanmaak van CCR5 als die van MHC. Deze transcriptiefactor bleek bovendien door veel soorten cellen gemaakt te worden, ook door cellen die geen CCR5 maken. Er moeten dus nog andere factoren en mechanismen zijn die de aanmaak van CCR5 in microglia bepalen. Meer onderzoek hiernaar zal meer informatie leveren over de oorzaak van de veranderingen in MS-ontstekingen en – op de lange duur – misschien leiden tot mogelijkheden om deze veranderingen en daarmee de ziekte tegen te gaan.

Statines en MHC-eiwitten

Statines zijn stoffen die de productie van cholesterol in het lichaam remmen. Om deze redenen worden statines veelvuldig voorgeschreven aan mensen met een te hoge hoeveelheid cholesterol in het bloed. Onlangs is ontdekt dat statines daarnaast een remmende werking hebben op het afweersysteem. Zo zorgen statines voor een verlaging van de hoeveelheid MHC-eiwitten op het oppervlak van verschillende soorten cellen. Zoals boven aangegeven, spelen deze MHC-eiwitten een belangrijke rol bij het opwekken van een afweerreactie.

Hedwich heeft onderzocht hoe statines de hoeveelheid MHC-eiwitten op cellen kunnen verlagen. Zij vond dat de statines geen invloed hadden op de aanmaak van deze eiwitten binnen de cellen. Statines blijken echter het transport van deze eiwitten naar de oppervlakte van de cellen te remmen door de aanmaak van transportblaasjes die hiervoor dienen. Deze transportblaasjes bevatten cholesterol.
efdmsonderz_pskuipers2De remming van de aanmaak van de transportblaasjes zorgt ervoor dat ook andere bij het afweersysteem betrokken eiwitten in verminderde hoeveelheid voorkomen op het oppervlak van de cellen. Zo verlagen statines bijvoorbeeld het bovengenoemde eiwit CCR5 op microglia, waardoor ze de beweeglijkheid van deze cellen remmen. Deze beweeglijkheid wordt verder geremd, doordat statines ook de mogelijkheid van microglia om van vorm te veranderen remmen. Dit voor beweging van de cellen benodigde proces wordt verminderd doordat statines de verdeling van het zogenaamde actine-skelet van de cellen veranderen.

Statines remmen vorming dendritische cellen

Tenslotte onderzocht Hedwich de invloed van statines op de ontwikkeling van monocyten, witte bloedcellen die kunnen uitgroeien tot verschillende afweercellen zoals macrofagen en dendritische cellen. De belangrijkste rol van dendritische cellen is om te signaleren of er iets ergens in het lichaam mis is en er een afweerreactie gestart moet worden. Hedwich vond dat statines de ontwikkeling van dendritische cellen uit monocyten kunnen verhinderen. De statines kunnen echter niet de activering van eenmaal gevormde dendritische cellen remmen.

Samenvatting

Het onderzoek van Hedwich heeft belangrijke informatie opgeleverd over de activering van de herseneigen afweercellen (microglia) bij MS. Daarnaast vond zij op welke wijze statines afweercellen beïnvloeden. Kleine studies bij mensen met MS hebben aanwijzingen geleverd dat statines de ziekte mogelijk kunnen remmen. Op dit moment vindt een grotere klinische studie plaats om te bepalen of de voordelen van dit middel opwegen tegen de nadelen bij de behandeling van MS. Onderzoek naar het effect van statines op verschillende hersencellen, zal informatie leveren over of en hoe statines het best gebruikt kunnen worden voor de behandeling van MS. Dit onderzoek ondersteunt hiermee het klinisch onderzoek naar dit mogelijke MS-medicijn.

Proefschrift: CCR5 in Multiple Sclerosis: expression, regulation, and modulation by statins;
Promotor:professor dr. P.J.van den Elsen, Leids Universitair Medisch Centrum
Dit onderzoek is gesubsidieerd door de stichting MS Research
De samenvatting is met toestemming overgenomen van Stichting MS Research

Curriculum Vitae

Personalia:

Naam:     Hedwich F. Kuipers
Geboren: 30 maart 1979 te Leeuwarden

 Opleiding:
1997 diploma Christelijk Gymnasium Beyers Naudé, Leeuwarden

2001 doctoraal Bio-Farmaceutische Wetenschappen Universiteit Leiden

Tijdens haar stage bij de vakgroep Toxicologie van het Leiden Amsterdam Center for Drug Research bestudeerde zij de signaaltransductieroutes die in neuroblastomacellen door extracellulair adenosine aangezet worden en leiden tot bescherming tegen apoptose. In 2001 ontving zij de studentenprijs van de Koninklijke Nederlanse Maatschappij ter bevordering van de Pharmacie (KNMP prijs)

 Werkervaring:

2001 – 2005 Promovendus bij de sectie moleculaire biologie van de afdeling Immunohematologie & Bloedtransfusie in het Leids Universitair Medisch Centrum (LUMC)

2006 – heden Postdoc bij de sectie Neuropathologie van de afdeling Pathologie van het VU Medisch Centrum te Amsterdam

960fotohedwich

Promotie:

28 maart 2007, Universiteit Leiden (LUMC)

Relatie met MS:

De neurologie heeft altijd mijn interesse gehad en het combineren van twee vakgebieden in de neuroimmunologie trok mij erg. Buiten dit was de mogelijkheid om met dit onderzoek nieuwe inzichten te krijgen in een ziekte waar ondanks vele jaren onderzoek nog heel veel over ónbekend is ook een belangrijke drijfveer.