MS met een goedaardig beloop

Onderzoek naar MS met een goedaardig beloop met de volgende onderzoeksvragen. Hoe ziet een goedaardig beloop van MS er uit? Welke klinische kenmerken kunnen een dergelijk verloop voorspellen? Bestaan er verschillen tussen patiënten met verschillende beloopsvormen van MS voor wat betreft de activiteit en gehaltes van een aantal stoffen in het bloed waarvan bekend is dat ze een rol spelen bij beschadiging en herstel van zenuwen? Bestaan er tussen de MS-patiënten uit de drie beloopsvormen wellicht verschillen in de inname van voedingsstoffen?

Samenvatting proefschrift Geeta Ramsaransing (2006) *

Literatuurstudie goedaardig beloop

Begonnen is met een literatuurstudie om een duidelijker beeld van verschillende aspecten van een goedaardig beloop van MS te krijgen.  De eerste beschrijvingen van patiënten met een goedaardig beloop zijn gedocumenteerd naar aanleiding van bevindingen bij post mortem onderzoek van patiënten die aan de gevolgen van andere aandoeningen waren overleden. Bij hen werden plaques gevonden in de hersenen en het ruggenmerg die typisch waren voor MS. Gedurende hun leven bleken deze patiënten echter weinig of geen verschijnselen van MS te hebben vertoond. De eerste studie waarin door beschrijving van een serie patiënten met een goedaardig beloop van MS de aandacht voor het eerst specifiek op deze groep werd gericht, verscheen in de jaren ’60 van de vorige eeuw. In studies van latere datum werd steeds vaker aandacht aan deze categorie patiënten besteed.

Een goedaardig beloop van MS is niet zeldzaam. Er zijn, afhankelijk van de gehanteerde definitie van een goedaardig beloop, verschillen in frequenties. De gemiddelde frequentie bleek op grond van een overzicht uit gepubliceerde studies, rond de 25%. Het is niet onwaarschijnlijk dat dit percentage (in werkelijkheid) nog hoger ligt, omdat patiënten met een zeer mild beloop geen behoefte (meer) hebben aan specialistische consultatie.

Een groot aantal studies heeft zich geconcentreerd op mogelijke factoren die van belang kunnen zijn om het beloop van MS te kunnen voorspellen. Op basis van die studies is een overzicht gemaakt van de demografische en klinische factoren waarvan onderzocht is of ze een gunstig, ongunstig of geen effect op het verdere beloop van MS hebben. Uit het overzicht kwam naar voren dat een ongunstig beloop met voortschrijdende achteruitgang van neurologische functies vaker gezien wordt als de leeftijd waarop MS zich voor het eerst manifesteert, hoger is, er vanaf het begin een progressief beloop is, er vaker exacerbaties optreden in de eerste jaren en er zowel bij de eerst schubeen terugval in - of opflakkering van - MS. Een een periode met klachten, die ook wel aanval of exacerbatie wordt genoemd. Meer..., als op 2 jaar en 5 jaar na het begin van MS een hogere score is op de zogeheten Expanded Disability Status Scale (EDSSExpanded Disability Status Scale (EDSS) is een veelgebruikte score, gebaseerd op neurologisch onderzoek, die de actuele stoornissen en beperkingen bij iemand met MS aangeeft. Daarbij geldt dat hoe hoger de score komt, des te slechter het met de patiënt gaat. Meer...). De EDSS werd in de jaren ’80 geïntroduceerd om bij MS patiënten de mate van beperkingen in het dagelijkse leven in een score uit te kunnen drukken. De EDSS loopt van 0 (geen klachten) tot 10 (overlijden als gevolg van MS). De meest gangbare definitie van een goedaardig beloop van MS werd vanaf toen gebaseerd op een EDSS-score, namelijk een score van 3.0 en wel na een minimale ziekteduur van 10 jaar. Deze score van 3.0 weerspiegelt volledige mobiliteit bij milde neurologische verschijnselen. Een goedaardig beloop kan evenwel overgaan in een progressief beloop.

Door gebruik van geavanceerde beeldvormende technieken is gedurende de laatste jaren duidelijker geworden dat patiënten met een relatief goedaardig beloop in vergelijking met patiënten die dat niet hebben, een relatief behoud van axonen hebben (axonale preservatie). Welk pathofysiologisch mechanisme er toe leidt dat MS ontstaat maar een mild beloop vertoont, is echter bij de huidige stand van onderzoek niet duidelijk geworden.

Factoren voor goedaardig beloop

Naar aanleiding van de bevindingen met betrekking tot de factoren die een rol lijken te spelen voor het verdere beloop van MS, werd om na te gaan welke van die factoren specifieker geassocieerd lijken met een goedaardig beloop, in hoofdstuk 3 is een meta-analyse uitgevoerd. Uit gepoolde gegevens van 2044 MS patiënten uit systematisch geselecteerde studies werd allereerst een frequentie van de patiënten met een goedaardige beloopsvorm van ongeveer 25% gevonden. Voorts kwam naar voren dat een begin van MS met een neuritis opticaOogzenuwontsteking Meer..., de afwezigheid van piramidale beginsymptomen, een eerste manifestatie van MS onder de leeftijd van 40 jaar, een periode tussen de eerste twee exacerbaties van langer dan 1 jaar, en maximaal 1 exacerbatieeen terugval in - of opflakkering van - MS. Een een periode met klachten, die ook wel aanval of schub wordt genoemd. Meer... in de eerste 5 ziektejaren, verband houden met de waarschijnlijkheid op een goedaardig beloop van MS.

Logistische regressie

Vervolgens is een logistische regressie uitgevoerd met gegevens van 496 MS patiënten uit een Groninger database, om een model te vinden waarmee de waarschijnlijkheid op een goedaardig beloop van MS (EDSS = 3.0 op 10 jaar) kon worden voorspeld. Vergeleken werd met patiënten met een progressief beloop (EDSS > 3.0). Er kwam naar voren dat een relapsing-remitting beloopsvorm, een zo laag mogelijke EDSS-score 5 jaar na het begin van de eerste symptomen en een laag aantal exacerbaties gedurende de eerste 5 jaar, het waarschijnlijker maken dat er 10 jaar na het begin van de eerste klachten een goedaardig beloop is.

Uit de literatuurstudie kwam al naar voren dat een goedaardig beloop kan evolueren naar een progressief beloop. Van de groep MS patiënten met een minimale follow-up van 20 jaar die 10 jaar na het begin van de eerste symptomen voldeden aan de definitie van een goedaardig beloop, was 23% toch progressief geworden. Om na te gaan of een goedaardig beloop na 10 jaar toch voort kan duren, werd een logistische regressie uitgevoerd in de groep van patiënten die 10 jaar na het begin een EDSS van < 3.0 hadden. Een voortdurend goedaardig beloop komt voor en om te voorspellen of daar 20 jaar na de eerste symptomen sprake van is, bleek op grond van de logistische regressie de EDSS score op 10 jaar van predictieve waarde te zijn. Een score van =  2.0 op de EDSS geeft de grootste waarschijnlijkheid om na 20 jaar nog steeds een goedaardig beloop (EDSS < 3.0) te hebben.

Verschillen tussen beloopsvormen

In het tweede deel van het onderzoek is nagegaan of er verschillen bestaan tussen drie beloopsvormen van MS (goedaardig beloop, secundair progressief en primair progressief) voor wat betreft de gehaltes van een aantal stoffen in het bloed waarvan bekend is dat ze een relatie hebben met beschadiging en herstel van zenuwen. Bij beschadiging van zenuwweefsel speelt de zogeheten ‘oxidatieve stress’ een rol. Hiervan wordt gesproken wanneer er in weefsels meer vrije radicalen worden gevormd dan kunnen worden weggevangen. In de cellen van het centrale zenuwstelsel is er sprake van een hoog metabolisme waardoor relatief veel radicalen worden gevormd. Dit kan sneller leiden tot een toestand van oxidatieve stress met celschade als gevolg.

Myeloperoxidase (MPO) is een enzym dat betrokken is bij de productie van zuurstofradicalen. Zuurstofradicalen spelen onder andere een rol bij de afweer van het lichaam tegen micro-organismen. De activiteit van MPO zou wellicht een rol kunnen spelen in het beloop van MS. In hoofdstuk 5 werd de activiteit van MPO in leukocyten gemeten bij MS patiënten uit de drie groepen en er werd vergeleken met  gezonde controles. De activiteit van MPO in leukocyten bleek significant lager bij MS patiënten dan bij gezonde controles, maar er werd geen onderling verschil in de activiteit van MPO gevonden tussen de verschillende beloopsvormen van MS.

Stikstofoxide (NO) is een metaboliet waarvan gedacht wordt dat het een rol kan spelen bij zenuwschade. Bij MS wordt in geactiveerde astrocyten en microglia in het centrale zenuwstelsel iNOS (inducible nitric oxide sythase) verhoogd aangemaakt. INOS is een enzym dat de productie van NO stimuleert. Van aanmaak van iNOS is alleen sprake in pathofysiologische omstandigheden. Uit onderzoeken is gebleken dat er een verband bestaat tussen een verhoogde concentratie NO in de liquor cerebrospinalis en de mate van ziekteactiviteit bij MS.In hoofdstuk 6 werd de productie van NO in de leukocyten uit perifeer veneus bloed onderzocht bij patiënten uit dezelfde drie groepen en ook nu werd vergeleken gezonde controles. Daarnaast werden de concentraties van interleukine 12 (Il-12) en tumor necrose factor alfaOok wel het significantieniveau genoemd, is de grens die de onderzoeker heeft gekozen (meestal 0,05) om de significantie van de uitkomst van een onderzoek te bepalen. Meer... (TNFa) in het bloed bepaald, omdat van deze cytokines bekend is dat ze de aanmaak van het iNOS stimuleren. De productie van NO bleek hoger te zijn bij MS patiënten dan bij gezonde controles, maar bleek onafhankelijk van het ziektebeloop. Er werden behalve een lagere TNFa concentratie bij de benigne groep versus de gezonde controles, geen andere verschillen gevonden in de concentraties van IL-12 en TNFa.

Eiwit en urinezuur

Bij patiënten uit de drie groepen werden de concentraties van dehydroepiandrosteron (DHEAS) en urinezuur gemeten in veneus bloed en de genotypes van het apolipoproteine bepaald.
DHEAS is een eiwiteen chemische stof, die is opgebouwd uit een aaneenschakeling van kleine moleculen (aminozuren. Die bevatten als kenmerk alle stikstof. Van die aminozuren zijn er 20 verschillende. De volgorde waarin ze aan elkaar geknoopt worden is geregeld vanuit de kernen van de cellen volgens een daarin opgeslagen vaste volgorde van 4 stoffen, de 'basen'. De volgorde waarin de basen aan elkaar geknoopt zijn is dus bepalend voor de samenstelling van een eiwit. Zo'n streng basen vormt samen een molecuul DNA. Het bevindt zich in één van de kernlissen in de kern -zie chromosomen. Een hoofdtaak van eiwitten is het regelen van de stofwisseling - zie enzymen. Eiwitten kunnen ook dienen als bouwmateriaal voor het lichaam. Ze maken dan onderdeel uit van de stofwisseling. Meer... dat neuronen kan beschermen tegen schade. Hoewel de concentratie van DHEAS lager was bij MS patiënten dan bij gezonde controles, kon er geen verschil worden gevonden tussen de verschillende beloopsvormen van MS.

Peroxynitriet komt vrij tijdens vrije radicalen reacties in het lichaam en is toxisch voor zenuwen. Urinezuur vangt peroxynitriet weg en zou een beschermend effect kunnen hebben bij MS. Zowel in vergelijking met gezonde controles als tussen de verschillende beloopsvormen onderling werden geen verschillen in de concentraties van het urinezuur gevonden.

Apolipoproteine E (apoE) speelt een rol bij de regeneratie van axonen en myelineVetachtige, witte stof die in de vorm van de zogenaamde myelineschede de zenuwvezels isolerend omhult. De myeline draagt bij tot een efficiënte zenuwgeleiding; bij myelinebeschadiging, zoals bij MS, loopt de zenuwgeleiding mank of is ze zelfs afwezig. Dit kan leiden tot diverse symptomen. Meer.... Er zijn verschillende fenotypen van het apoE. In de literatuur wordt gesuggereerd dat dragers van het e4 allelVan elk gen zijn twee of meer uitvoeringen mogelijk. Elke uitvoering wordt een allel genoemd. Het begrip gen is dus een overkoepeling van twee of meer alternatieven. Meer... een snellere achteruitgang van MS hebben dan patiënten die geen dragers van dat allel zijn.

In het onderzoek werden geen significante verschillen gevonden in de genotypes van het apoE tussen MS patiënten en gezonde controles. Er werden ook geen verschillen gevonden tussen de beloopsvormen onderling noch bleek binnen de groep van patiënten met een progressieve MS (secundair en primair progressief) de mate van achteruitgang gerelateerd aan de aanwezigheid van het e4 allel.

Homocysteïne is een zwavelhoudend aminozuur dat  als tussenproduct ontstaat tijdens het metabolisme van methionine. Een hoge concentratie van homocysteïne in het bloed wordt in verband gebracht met een verminderde beschikbaarheid van methionine en met deficiënties van foliumzuur, en de vitamines B6 en B12. Methionine is een belangrijke donor van methylgroepen die op hun beurt essentieel zijn voor het functioneren van cellen. Bij onvoldoende methylatie van het aminozuur arginine in het myeline-eiwit ‘myelin basic protein’, is de het mogelijk dat er een minder stabiel myeline gevormd dat kwetsbaarder is voor schadelijke invloeden.

Homocysteïne

In de literatuur was al beschreven dat er bij MS sprake kan zijn van een hoge concentratie homocysteïne in het bloed. Het zenuwstelsel kan extra gevoelig voor extracellulair aanwezige homocysteïne zijn omdat via stimulatie van N-methyl-D-aspartaat receptoren schade kan optreden aan het DNAafkorting van deoxyribonucleic acid, is een dimere macromolecule dat in levende wezens de drager is van erfelijke informatie. Het bevindt zich in elke celkern. Wordt ook vaak desoxyribonucleïnezuur genoemd. Meer... in neuronen en op die manier apoptose in gang gezet kan worden. Daarnaast kan homocysteïne, omdat het zwavelhoudend is, auto-oxidatie ondergaan als het in aanraking komt met stikstofoxide. Dat kan vervolgens aanleiding geven tot de vorming van vrije radicalen.

In verband met de mogelijke relatie tussen neurodegeneratieverval van zenuwweefsel Meer... en een verhoogd homocysteïne in het bloed, werd onderzocht of de concentratie van homocysteïne bij patiënten met een progressief beloop hoger was dan bij patiënten met een goedaardig beloop. Voorts werden, om inzicht te krijgen in de onderliggende mechanismen die leiden tot een verhoogd homocysteïne bij MS, de gehaltes van  foliumzuur en van vitamine B6 en B12 bepaald en de concentraties van een aantal stoffen die verband houden met oxidatieve stress. De concentraties van homocysteïne in het bloed bleek in de gehele onderzochte groep van MS patiënten significant verhoogd vergeleken met gezonde controles maar tussen de patiënten met een progressief beloop en een goedaardig beloop werd geen verschil gevonden. Er werd geen verband gevonden tussen de parameters voor oxidatieve stress en het homocysteïne.

Er is een bekende relatie tussen de gehaltes van foliumzuur, vitamine B6 en B12 en de concentratie van het homocysteïne. Een deel van de verhoging van het homocysteïne is bij MS vermoedelijk gerelateerd aan het ziekteproces zelf en wordt niet door de invloed van de B-vitamines bepaald. Na statistische correctie voor de relatie tussen de B-vitamines en de concentratie van homocysteïne werd namelijk nog steeds een significante verhoging gevonden bij de MS patiënten in vergelijking met de gezonde controles.
In toenemende mate zijn er aanwijzingen dat een verhoogd homocysteïnegehalte in het bloed een risicofactor is voor hart-en vaatziekten. De vraag tegen de achtergrond van een verhoogd homocysteïne bij MS patiënten, is of het verhoogde risico ook op deze patiëntengroep van toepassing is en of verlaging van het homocysteïne nagestreefd moet worden door het voorschrijven van  vitaminesupplementen.

Samengevat

MS patiënten blijken vergeleken met gezonde controles een verschil te hebben in de mate van activiteit van MPO, de productie van NO, en de concentraties van DHEAS en homocysteïne. Er werden geen verschillen gevonden voor deze stoffen tussen de verschillende beloopsvormen van MS. Dit betekent dat deze stoffen wel een rol lijken te spelen bij MS op zich, maar niet van betekenis zijn voor een bepaald beloop. Bij een goedaardig beloop spelen kennelijk andere factoren een rol.

Voeding als omgevingsfactor zou een rol kunnen spelen bij MS. Er zijn bijvoorbeeld aanwijzingen dat een beperking in de inname van verzadigde vetten het beloop van MS gunstig zou beïnvloeden.
Om na te gaan of er verschillen zijn in inname van voedingsstoffen tussen patiënten met verschillende beloopsvormen van MS, hebben 80 patiënten gedurende 14 achtereenvolgede dagen een voedingsdagboek bijgehouden. Met behulp van een voedingsanalyse programma dat gebaseerd is op de NEVO-tabel (Nederlands Voedingsstoffenbestand), werd de inname van 23 verschillende nutriënten berekend (hoofdstuk 9). Daarnaast werd de inname van die nutriënten vergeleken met die van de Nederlands bevolking. Tenslotte werd nagegaan of de inname van de onderzochte nutriënten bij de MS patiënten overeenkwam met de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid.

Het bleek dat patiënten met een secundair progressief beloop een significant lagere inname van magnesium en calcium hadden, vergeleken met patiënten met een primair progressief of een goedaardig beloop. Ook bleek dat patiënten met een secundair progressief beloop een significant lagere inname van ijzer hadden dan patiënten met een primair progressief beloop.

In vergelijking met de Nederlandse bevolking had de onderzochte groep MS patiënten een significant lagere inname van verzadigde en onverzadigde vetten, totale hoeveelheid vet, cholesterol, foliumzuur, magnesium, en koper. MS patiënten hadden, gerefereerd aan de aanbevolen dagelijkse hoeveelheid, een te lage inname van foliumzuur, magnesium, zink, calcium en selenium.
Patiënten met een secundair progressief beloop van MS hebben ernstige beperkingen door onomkeerbare neurologische uitvalsverschijnselen. Alhoewel in vergelijking met de andere beloopsvormen, alleen deze groep een significant lagere inname van enkele nutriënten had, werd er voor de onderzochte MS groep als geheel duidelijke deficiënties van een groter aantal nutriënten gevonden. De betekenis van de deficiënties is niet bekend, maar vanwege het belang van een goede voedingstoestand bij ziekte in het algemeen, lijkt het bij MS als chronische aandoening in het bijzonder, verstandig extra aandacht te schenken aan het aspect van de voeding om een optimale voedingstoestand te realiseren.

Conclusies

Op grond van bovenstaande bevindingen kunnen de volgende conclusies worden getrokken:

1. De waarschijnlijkheid om 10 jaar na het begin van MS een relatief goedaardig beloop te hebben, kan voorspeld worden door de volgende factoren: een relapsing-remitting begin van de ziekte, een zo laag mogelijke EDSS-score 5 jaar na het begin van de eerste klachten en een klein aantal exacerbaties gedurende de eerste 5 jaar van MS. Voor de waarschijnlijkheid om 20 jaar na het begin van de eerste klachten nog steeds een goedaardig beloop te hebben, is een EDSS-score van = 2.0 van predictieve waarde.
2. De activiteit van myeloperoxidase, de concentraties van stikstofoxide, urinezuur, dehydroepiandrosteronsulfaat, homocysteïne en het genotype van het apolipoproteine E lijken geen rol te spelen bij een goedaardig beloop van MS
3. Er zijn aanwijzingen dat MS patiënten deficiënties hebben in de inname van meerdere voedingsstoffen. Patiënten met een secundair progressief beloop hebben een lagere inname van calcium en magnesium.

Proefschrift: Multiple sclerosisZiekelijke verharding van weefsel. Bij MS gaat het om de vorming van verspreide harde plekken in hersenen en ruggenmerg. Meer... with a benign cours. A clinical, laboratory and dietary study
Promotor: prof.dr. J.H.A. De Keyser