MS, Mechanisms of myelin phagocytosis and lesion expansion

Multiple sclerosis is een ernstige ziekte van het centrale zenuwstelsel waarbij het isolerende laagje rondom uitlopers van neuronen, het myeline, wordt aangevallen door lichaamseigen immuuncellen. Deze immuuncellen binden en ‘eten’ het myeline waardoor het neuron deels bloot komt te liggen en de signaaltransductie minder efficiënt verloopt. Hoe werkt de afbraak van myeline bij MS en welke receptoren zijn erbij betrokken?

Promotie: Debbie Hendrickx, 30 januari 2018, Amsterdam

Dit ‘eten’ wordt fagocytose genoemd, en de fagocyterende immuuncellen van het centrale zenuwstelsel worden microglia genoemd. Macrofagen zijn fagocyterende immuuncellen afkomstig uit het bloed die in MS ook het centrale zenuwstelsel binnendringen en bijdragen aan de fagocytose van myeline. Plekjes in het centrale zenuwstelsel waar myeline wordt gefagocyteerd worden laesies genoemd.

Deze ‘gedemyeliniseerde’ laesies kunnen zichtbaar gemaakt worden met een MRI scanner, of postmortem door middel van kleuringen op plakjes hersenmateriaal. Er wordt een onderscheid gemaakt in verschillende typen laesies waarvan wordt gedacht dat deze een verloop van de ontwikkeling van MS laesies laten zien.

Reactieve laesies worden gekenmerkt door activatie en accumulatie van microglia en macrofagen, terwijl er nog geen demyelinisatie is. Chronisch actieve laesies zijn gedemyeliniseerde laesies met een rand van actief fagocyterende microglia / macrofagen die zich nog steeds lijkt uit te breiden. Inactieve laesies zijn gedemyeliniseerde laesies zonder microglia / macrofagen en waar myeline fagocytose dus gestopt is. Dit wijst er op dat MS laesies zelflimiterend zijn. Het is belangrijk om te weten hoe deze laesies ontstaan en hoe ze zich uitbreiden. Microglia en macrofagen gebruiken bepaalde structuren op hun oppervlak, receptoren genoemd, om myeline te herkennen en te fagocyteren.

Eerder onderzoek heeft al een aantal van deze receptoren geïdentificeerd, maar heeft ook uitgewezen dat er nog onbekende receptoren betrokken zijn bij dit proces. In deze thesis hebben we onder andere gekeken naar welke receptoren er nog mogelijk betrokken zijn bij de demyelinisatie in MS.

In hoofdstuk 2 hebben we gekeken naar hoe we microglia en macrofagen het beste kunnen identificeren. We hebben microglia en macrofagen aangekleurd in plakjes hersenweefsel met MS laesies met 3 verschillende markers die veel en verwisselbaar gebruikt worden, HLA, Iba1 en CD68. De expressie van deze markers kwam niet volledig overeen, wat aangeeft dat de markers verschillende activatiestadia van de microglia / macrofagen aantonen.

In hoofdstuk 3 hebben we gekeken naar de expressie van scavenger receptoren (SR) die mogelijk betrokken zijn bij myeline fagocytose in MS. SR herkennen geoxideerd low density lipoprotein (oxLDL).

In hoofdstuk 4 hebben we met een hypothese-vrije methode (microarray) gekeken naar het micromilieu in en rondom chronisch actieve en inactieve MS laesies om meer inzicht te krijgen in de onderliggende moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij laesie uitbreiding en zelflimitering.

In hoofdstuk 5 laten we zien dat myeline van MS patiënten beter wordt gefagocyteerd in vitro dan myeline van gezonde controles. Myeline werd geïsoleerd uit hersenweefsel waar nog geen laesies zaten, wat aangeeft dat veranderingen in het myeline mogelijk voorafgaan aan de activatie van microglya/marcofagen en de fagocytose van myeline in MS. eerder onderzoek heeft laten zien dat er verschillen zijn tussen MS myeline en myeline van gezonde controles, in ons onderzoek was er geen verschil in de oxidatievan myeline maar hebben we niet kunnen achterhalen waar het verschil in fagocytose wel vandaan komt.

Er zijn veel aspecten die bijdragen aan het ontstaan en uitbreiden van MS-laesies, maar de initiële oorzaak is nog altijd onbekend. MS is een complexe ziekte.

Promotor: Prof. dr. E. M. Hol, Universiteit van Amsterdam/UMCU
Co-promotoren: Dr. I. Huitinga, Nederlands Herseninstituut en Dr. J. Hamann, Universiteit van Amsterdam/AMC

Curriculum Vitae

icon-1 Personalia
Naam:     Debbie Hendrickx
Geboren: Breda 2 Oktober 1984

icon-2 Opleiding:
2003 VWS op de Nassau scholengemeenschap in Breda

2007 bachelor biomedical sciences Universiteit Utrecht

2009 master neuroscience and congnition en diverse internships, waaronder in Australië

2010 PhD student neuroimmunology bij het Hersen Instituut, met de focus op MS

icon-3 Werkervaring:

Promotie:

30 januari 2018, Amsterdam

Relatie met MS:

Dit bericht heeft 0 reacties

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *