Bij de diagnose van de ziekte MS speelt het maken en interpreteren van MRI’s een belangrijke rol. Bij de internationale diagnose-afspraken zijn criteria genoemd voor aantal, aard en plaats van aan te tonen laesies in het centrale zenuwstelsel en de tijd waarop zij optreden. Uitkomst van dit proefschrift is de beschrijving van een verbeterde techniek om deze criteria betrouwbaarder te kunnen vaststellen.

Samenvatting proefschrift Bastiaan Moraal

proefschriften-100212-moraalcoverMultiple sclerosis (MS) is een inflammatoire, demyeliniserende en neurodegeneratieve ziekte, die het centraal zenuwstelsel aantast. De ziekte behoort tot de auto-immuun aandoeningen. Zowel genetische als omgevingsfactoren kunnen een rol spelen bij de kans op het ontwikkelen van MS bij een persoon. Histopathologisch wordt de ziekte gekenmerkt door focale afwijkingen bestaande uit demyelinisatie, axonaal verlies, gliose en oedeem. De afwijkingen kunnen zowel in de witte als in de grijze stof voorkomen.

Het klinisch beeld van MS is zeer divers. Zowel motorische als sensibele klachten kunnen voorkomen. De ziekte begint met een eerste episode van klachten, ofwel een “clinically isolated syndrome” (CIS). De klinische diagnose MS wordt pas gesteld na een tweede episode van klachten. Magnetic Resonance Imaging (MRI) kan onderscheiden welke CIS patiënten een relatief hoge kans hebben op het krijgen van een tweede episode en dus het ontwikkelen van MS. In 2001 zijn internationale afspraken gemaakt, die het mogelijk maken om de diagnose MS ook op basis van MRI te stellen. De radiologische diagnose van MS is, net als de klinische diagnose, gebaseerd op twee componenten: het vaststellen van disseminatie in plaats en het vaststellen van disseminatie in tijd.Hiervoor worden conventionele tweedimensionale (2D) MRI-beelden gebruikt. De detectie van MS-afwijkingen kan mogelijk verbeterd worden door het gebruik van driedimensionale (3D) beelden.

Onderzoek laat zien dat (multi-slab) 3D-beelden meer MS-afwijkingen in zowel de witte als de grijze stof detecteren dan 2D-beelden. Echter, het maken van deze beelden duurt relatief lang en de multi-techniek is gevoelig voor slice profile- en flow-artefacten. Recentelijk zijn single-slab 3D-beelden ontwikkeld, welke sneller te verkrijgen zijn en niet gevoelig zijn voor deze artefacten.

Een tweede manier waarop de detectie van MS-afwijkingen mogelijk verbeterd kan worden, is door het gebruik van subtractie beelden. Het vergelijken van conventionele 2D MRI-beelden in de tijd is erg lastig. Dit komt door repositiefouten en een achtergrond van niet actieve afwijkingen, die de detectie van nieuwe afwijkingen bemoeilijken. Subtractie is een beeldbewerkingstechniek waarbij MRI scans van verschillende momenten precies over elkaar heen worden gelegd (registreren), om daarna de eerste scan van de tweede scans “af te trekken” (subtraheren). Dit levert een verschilbeeld op met alleen de veranderde afwijkingen, wat de detectie vergemakkelijkt. Deze techniek is voorheen alleen toegepast op MRI data van één scanner. Echter, grote multi-centre trials gebruiken MRI data vanuit meerdere landen en dus van verschillende scanners. Dit betekent een extra uitdaging voor beeldbewerkingstechnieken, gezien de verschillende contrastinstellingen waarmee beelden van verschillende scanners gemaakt worden.

Het VUmc heeft, in samenwerking met het Center for Neurologica) Imaging (CNI), Boston, Verenigde Staten, een pipeline ontwikkeld (beschreven in de introductie van dit proefschrift), die deze uitdagingen succesvol aanpakt. Het doel van dit proefschrift was om moderne MRI technieken (single-slab 3D) en beeldbewerkingstechnieken (subtractie) te onderzoeken. De focus lag hierbij op het verbeteren van de detectie van de spatiotemporele ziekteactiviteit in het brein van MS patiënten, waarbij de nieuwe methoden vergeleken werden met de conventionele 2D methoden. Het proefschrift begint in Hoofdstuk 1 met een algemene inleiding over MS. Vervolgens wordt de rol van MRI toegelicht, zowel in de radiologische praktijk als in clinical trials. Kort wordt duidelijk gemaakt welke conventionele MRI-technieken worden gebruikt voor de detectie van MS-afwijkingen in het brein, wat de nadelen hiervan zijn en hoe de detectie mogelijk verbeterd kan worden door middel van nieuwe MRI- en beeldbewerkingtechnieken.

In Hoofdstuk 2 onderzochten we de waarde van conventionele 2D technieken voor de detectie van MS-afwijkingen in het brein in grote multi-entreclinical trials. In eerste instantie werd gekeken naar afwijkingen in het brein van patiënten met de ziekte van Crohn (CD) en reumatoïde artritis (RA) Dit zijn net zoals MS, auto-immuun aandoeningen waarbij cerebrale witte stofafwijkingen kunnen voorkomen. Deze afwijkingen werden inderdaad bij 43,9% van de CD patiënten en 62,6% van de RA patiënten gezien. De afwijkingen waren sterk geassocieerd met leeftijd, maar niet met gebruikte medicatie voor de behandeling van CD of RA. Verder zagen we, vaker dan verwacht, witte stofafwijkingen van waarschijnlijk demyeliniserende origine, zoals typisch voorkomen bij patiënten met MS. We bevestigden de voorspellende waarde van conventionele 2D MRI-beelden bij CIS patiënten; deze bleken namelijk een relatief hoge kans te hebben op het ontwikkelen van MS. Belangrijk was ook dat behandeling met interferon beta-1b geen invloed had op de voorspellende waarde van MRI. Daarnaast bleek dat een tweede scan na 9 maanden de hoogste additionele voorspellende waarde had, vergeleken met een tweede scan na drie of zes maanden.
In Hoofdstuk 3 onderzochten we de waarde van single-slab 3D-technieken voor de cross-sectionele detectie van MS afwijkingen, in zowel het gehele brein als de179hippocampus, vergeleken met conventionele 2D-technieken. We waren in staat om met single-slab 3D-beelden meer MS-afwijkingen in zowel de witte en grijze stof te detecteren dan met 2D-beelden D-DIR was het meest sensitief om afwijkingen in de grijze stof te detecteren en 3D-FLAIR om afwijkingen in de witte stof te detecteren. Daarnaast hebben single-slab 3D-beelden geen last van flow-artefacten, waardoor we beter in staat waren infratentoriële afwijkingen te detecteren. Dit zijn belangrijke bevindingen die mogelijk kunnen leiden tot een nieuw MS beeldvormingsprotocol, wat zou kunnen bestaan uit een combinatie van 3D-DIR en 3D-FLAIR beelden. Wij richtten ons op de hippocampus, een hersenstructuur die essentieel is voor geheugenprocessen. Ook hier bleek 3D-DIR de meest sensitieve sequentie om afwijkingen in de grijze stof te detecteren.

Hoofdstuk 4 richtte zich op het verbeteren van de longitudinale detectie van MS- afwijkingen met behulp van subtractiebeelden. We detecteerden 1.7 keer zoveel MS afwijkingen in het brein met subtractiebeelden vergeleken met ongeregistreerde conventionele MRI-beelden. Tevens was de betrouwbaarheid tussen twee beoordelaars hoger. Ook boden subtractiebeelden de mogelijkheid om specifiek de volumes te bepalen van nieuwe en vergrote afwijkingen. Hierdoor waren subtractiebeelden sensitiever in het detecteren van een behandelingseffect dan conventionele beelden. Dit is een zeer interessant resultaat, aangezien dit mogelijk kan leiden tot een vermindering van het aantal benodigde patiënten en MRI-scans bij de beoordeling van de effectiviteit van een nieuw MS-medicament. Verder bestudeerden we T2-gewogen subtractiebeelden over een tijdsperiode van 9 maanden met maandelijkse T1-gewogen beelden na toediening van gadolinium. Ondanks dat we minder afwijkingen detecteerden met subtractie dan met gadolinium, was subtractie sensitiever in het detecteren van een behandelingseffect. Dit resultaat is zeer interessant, aangezien ook dit tot een vermindering kan leiden van het benodigde aantal patiënten, scans en gadoliniuminjecties, om een behandelingseffect te detecteren. Een vermindering van het aantal gadoliniuminjecties betekent mogelijk ook een verlaging van het gezondheidsrisico voor patiënten, aangezien recentelijk bekend is geworden dat het herhaaldelijk toedienen van gadolinium mogelijk schadelijk is voor mensen met nierfunctiestoornissen.

In hoofdstuk 5 zochten we naar een optimale strategie om MS afwijkingen in het brein in zowel plaats als tijd (spatiotemporeel) te detecteren. Hiervoor combineerden we de in hoofdstuk 3 beschreven single-slab 3D-beelden met de in hoofdstuk 4 beschreven subtractiebeeldbewerkingtechniek. 3D-beelden hebben een inherente hogere signaal-ruis verhouding dan 2D-beelden. Dit maakt het mogelijk om kleinere isotrope voxels te verkrijgen. Dit leidt niet alleen tot een hogere cross-sectionele detectie van MS afwijkingen, maar bevordert mogelijk ook de accuratesse van de subtractie beeldbewerkingstechniek, resulterend in een beter subtractiebeeld. 3D-subtractie beelden bleken inderdaad minder last te hebben van misregistratie en flow-artefacten, wat resulteerde in een hogere beeldkwaliteit. Dit leidde tot een hogere detectie van MS-afwijkingen op 3D-subtractie beelden vergeleken met 2D-subtractiebeelden. Van de 3D-contrasten detecteerden we op 3D-MPRAGE beelden de meeste afwijkingen, die voornamelijk bestonden uit kleine afwijkingen (<3mm) en infratentoriële afwijkingen. 3D-beelden gecombineerd met de subtractie beeldbewerkingstechniek lijken daarom de meest geschikte manier om MS-afwijkingen in het brein op te sporen.

Tenslotte zijn de bevindingen uit de voorgaande hoofdstukken samengevat in Hoofdstuk 6. Hierin wordt tevens een blik vooruit geworpen en wordt het belang van de resultaten van dit proefschrift voor de radiologische praktijk en voor clinical trials besproken. Ook komen de tekortkomingen van de huidige methodes aan de orde en worden mogelijke oplossingen hiervoor aangereikt.

Proefschrift: 3D en Subtractie MRI in MS
Promotoren: prof.dr. F. Barkhof en prof.dr. C.H. Potman
Copromotoren: dr. J.J.G. Geurts en dr. H. Vrenken

Curriculum Vitae

Personalia:

Naam:     Bastiaan Moraal
Geboren: 12 juli 1978 in Alkmaar

 Opleiding:
1995 Eindexamen Atheneum Hageveld in Heemstede

1996 – 2004 Studie medicijnen, afgesloten met een doctoraal

 Werkervaring:
2004 – 2009 – Image Analysis Center (IAC)  Amsterdam

2009 – heden – Opleiding tot Radioloog, bij Prof. C. van Kuijk, VUmc, Amsterdam

Promotie:

12 februari 2010


Het VUmc MS Centrum Amsterdam is in 1998 opgericht en is uitgegroeid tot een van de top vijf MS centra van de wereld. De internationale bekendheid komt onder andere door de ontwikkeling binnen het centrum van criteria voor de beoordeling van MRI-scans van mensen met MS. Binnen het multidisciplinaire centrum werken meer dan 60 onderzoekers (neurologen, radiologen, pathologen en celbiologen) samen aan het vinden van antwoorden op wetenschappelijk vragen rond MS.


Het VUmc MS Centrum Amsterdam wordt gesponsord door de Stichting MS Research.