MRI bij MS: van diagnose tot prognose

Tijmen Korteweg onderzocht met MRI-methodes de onderliggende mechanismen die leiden tot het zich ontwikkelen van de ziekte MS en de daarbij optredende handicaps. Hij deed dat bij de verschillende subtypes van de ziekte. Hij doet een aanbeveling om enige toevoegingen te doen aan de nu gehanteerde diagnosecriteria voor MS. Uit studies naar hersenatrofie probeerde de onderzoeker meer inzicht te geven in het onderliggend oorzakelijk proces. Zijn resultaten billijken een veel groter onderzoek daarnaar.

Samenvatting proefschrift Tijmen Korteweg

De basis van MS diagnostiek is het aantonen van disseminatie in tijd en plaats van laesies in het centrale zenuwstelsel. De klinische diagnose MS kan in patiënten met een CISClinically Isolated Syndrome (CIS) is een eerste episode van neurologische symptomen veroorzaakt door ontsteking en demyelinisatie in het centrale zenuwstelsel. De episode, die per definitie ten minste 24 uur moet duren, is kenmerkend voor multiple sclerose, maar voldoet nog niet aan de criteria voor een diagnose van MS, omdat mensen die een CIS ervaren al dan niet doorgaan met het ontwikkelen van MS. Meer... daarom pas gesteld worden na de tweede episode van neurologische uitval (disseminatie in tijd). In sommige gevallen kunnen deze episodes jaren uiteen liggen. Met behulp van Magnetic Resonance Imaging (MRI) kunnen de laesies in het centraal zenuwstelsel direct zichtbaar worden gemaakt en bij herhaaldelijk afbeelden kan ook een toename van het aantal laesies over de tijd aangetoond worden (disseminatie in tijd). Uit verschillende studies blijkt echter dat de aanwezigheid, hoeveelheid, grootte of precieze locatie van deze laesies niet direct samenhangt met (de ernst van) de symptomen die de patiënt heeft. Dit fenomeen staat bekend als de klinisch-radiologische paradox.

Daarnaast komen de laesies ook voor bij verschillende andere ziekten waardoor de diagnostiek en inschatting van de ernst van de ziekte met behulp van MRI wordt belemmerd.

Om toch een uitspraak te kunnen doen over de aanwezigheid van MS in patiënten met een CIS zijn er in 2001 internationale afspraken gemaakt over de interpretatie van MRI afwijkingen, waardoor in veel gevallen de diagnose toch in dit vroege ziektestadium kan worden gesteld. Dit is belangrijk omdat bij vroege behandeling met de nu beschikbare geneesmiddelen mogelijk het optreden van verdere hersenschade kan worden vertraagd.

Om deze reden is het ook belangrijk het toekomstige verloop van de ziekte en het optreden van hersenschade te kunnen voorspellen (prognose). Sommige patiënten ontwikkelen zeer snel vanaf het begin van de ziekte ernstige handicaps, terwijl anderen minimale ziektelast hebben tot vele jaren na het stellen van de diagnose. Met specifieke predictoren voor het ziekteverloop en het ontwikkelen van handicaps kan onderscheid worden gemaakt tussen patiënten die het meest zullen profiteren van behandeling en kan onnodige behandeling worden voorkomen in patiënten met een gunstig ziekteverloop.

Doel van het onderzoek

Het doel van dit proefschrift was het verder onderzoeken van de onderliggende mechanismen die leiden tot het verder ontwikkelen van de ziekte en handicaps in de verschillende MS subtypes. De studies werden ondergebracht in het MAGNIMS netwerk, een groep van Europese clinici en wetenschappers met belangstelling voor het ondernemen van samenwerkingsstudies met gebruik van MRI-methoden in MS. Deze samenwerking maakte het mogelijk voldoende grote groepen van MS-patiënten te verzamelen met corresponderende MRI-gegevens die representatief zijn voor de dagelijkse praktijk in verschillende centra.

Diagnose

Hoofdstuk 1 behandelde het onderzoek in de eerste subpopulatie MS patiënten, de patiënten met een CIS. We hebben kunnen bevestigen dat de afwijkingen die in dit vroege stadium van de ziekte zichtbaar kunnen worden gemaakt met conventioneel MRI onderzoek (T2-laesies) inderdaad de verwachte diagnostische waarde hebben die in eerder onderzoek in kleinere groepen patiënten is aangetoond. Deze afwijkingen vormen de basis van de al in 2001 vastgelegde internationale afspraken (McDonald criteria) voor de diagnostiek van MS met behulp van MRI. Onze grote patiëntengroep waarin het onderzoek werd verricht was afkomstig uit het eerder genoemde MAGNIMS netwerk.

In hoofdstuk 2 zijn we verder ingegaan op de toepassing van deze McDonald criteria in de algemene klinische praktijk. Het blijkt dat wanneer de criteria worden toegepast door verschillende gebruikers, de uitkomst (wel of geen MS) mede afhangt van de mate van vertrouwdheid met MS diagnostiek. Minder ervaren gebruikers scoren wisselvalliger dan de ervaren gebruikers . Wij concludeerden dat voordat de criteria kunnen worden toegepast, de gebruikers kunnen profiteren van een voorafgaande training of, andersom geredeneerd, de criteria te ingewikkeld zijn voor directe toepassing buiten gespecialiseerde MS-centra.

Hoofdstuk 2.1 beschrijft een observatie over het gebruik van ruggenmergafwijkingen bij het toepassen van de diagnostische criteria. Ook hier kan door een verschil in interpretatie van de diagnostische criteria een andere conclusie worden getrokken over de diagnose MS in CIS patiënten.

Aangezien de T2 laesies die voorkomen bij MS patiënten op het MRI-onderzoek ook kunnen voorkomen bij andere ziekten, kan er worden getwijfeld of de diagnostische criteria van McDonald, waarin de MRI bevindingen worden meegenomen, specifiek genoeg zijn om deze andere ziekten uit te sluiten. Hoofdstuk 3 beschrijft onze studie waarin de diagnostische McDonald criteria werden toegepast in patiënten die een andere ziekte dan MS hadden, maar sterk op MS lijkende MRI-bevindingen hadden.

Hieruit bleek dat de criteria een acceptabel onderscheidend vermogen hebben voor MS. Dit is met name een belangrijke bevinding voor de routinematige klinische praktijk wanneer een bevestiging nodig is van de diagnose.

Gezien de conclusies uit voorgaande onderzoeken hebben we onderzocht of de diagnostische McDonald criteria en met name het MRI gedeelte hiervan, konden worden verbeterd. Hoofdstuk 4beschrijft het onderzoek waarin met geavanceerde statistische methoden werd gezocht naar MRI¬bevindingen in CIS patiënten die specifiek waren voor MS. Het doel daarbij was zowel tot een model te komen dat gemakkelijker was toe te passen door gebruikers, als het verbeteren van de diagnostische accuratesse. Opnieuw werd gebruik gemaakt van de grote verzameling patiënten gegevens uit het MAGNIMS samenwerkingsverband uit hoofdstuk 2.1. Alhoewel er nieuwe, eenvoudiger modellen konden worden opgesteld na analyse, bleek de diagnostische accuratesse niet verder te kunnen worden verbeterd. Waarschijnlijk bevat de door ons gebruikte conventionele methode om T2 laesies met MRI aan te tonen onvoldoende informatie. Het onderzoek werd afgesloten met de aanbeveling om bij vervolgonderzoek ook afwijkingen mee te wegen die kunnen worden gevonden na het toedienen van (GadoliniumEen marker voor lekkage van de bloed-hersenbarrière. Gadolinium geeft een signaal op een MRI-beeld. Gadolinium kan de bloed-hersenbarrière niet passeren. Een gadolinium-signaal op een MRI-beeld na het inspuiten van gadolinium in het bloed, betekent dus dat het gadolinium via een lek in de bloed-hersenbarrière het centrale zenuwstelsel moet zijn binnengekomen. Gadolinium wordt ook gebruikt als contrastmiddel bij MRI-scans. Door lokale veranderingen in het vaatbed van weefsels worden deze beter zichtbaar in een MRI-scan. Na afloop van het MRI-onderzoek wordt het complex geleidelijk door de nieren uitgescheiden. Ook wordt gadolinium gebruikt om bloedvaten zichtbaar te maken. Meer...) contrast of bij follow-up (MRI) onderzoek.

Prognose

Naast de gevestigde rol van conventionele MRI in de diagnostische criteria voor MS zijn de afwijkingen die gevonden worden bij het ontstaan van de ziekte ook voorspellend gebleken voor het verloop van de ziekte en het ontwikkelen van handicap. Zoals ook blijkt uit voorgaand beschreven onderzoek hebben de bevindingen van conventioneel MRI onderzoek echter te weinig sensitiviteit en specificiteit om de werkelijke schade aan de hersenen aan te kunnen tonen. Van nieuwe MRI technieken zoals automatische atrofieTeruggang in de voedingstoestand der organen waardoor deze verkleinen of verschrompelen. Meer... metingen of kwantitatieve MRI wordt gedacht dat deze een meer globaal beeld geven van de optredende hersenschade ten gevolge van inflammatie, demyelinisatie en axonaal verlies. Het is bekend dat hersenatrofie deels samenhangt met de hoeveelheid laesies op conventionele beelden die een weerspiegeling zijn van de optredende inflammatie in MS. Het exacte mechanisme dat hersenatrofie veroorzaakt is echter nog onbekend maar dit lijkt ook deels samen te hangen met veranderingen die optreden in hersengebieden die er normaal uitzien op het conventionele MRI beelden.

In de studie beschreven in hoofdstuk 5 werd het optreden van hersenatrofie in twee aansluitende tijdsintervallen bestudeerd in relatie met meetmethoden voor klinische verslechtering en de be¬vindingen op conventioneel MRI onderzoek, om meer inzicht te krijgen in het oorzakelijke onderliggende proces van hersenatrofie. De klinische en MRI veranderingen over een relatief kort eerste en relatief lang tweede tijdsinterval werden gecorreleerd met de atrofie van zowel het eerste als tweede interval. Met deze methode kon ook de relatie tussen de optredende atrofie in het eerste en tweede interval worden bestudeerd. De studie werd verricht in een andere subgroep van MS patiënten dan tot nu toe geanalyseerd: in patienten met reeds vastgestelde ziekte in een actieve fase (relapsing remitting MS) en in een gemixte groep van MS patienten (relapsing remitting en primair progressief) met meer stabiele ziekte. Ook voor deze studie werden de gegevens verzameld via het MAGNIMS samenwerkingsverband. De gevonden hersenatrofie in de tijdsintervallen van ongeveer 1% per jaar was vergelijkbaar met resultaten uit eerder verricht onderzoek. Er werd slechts een bescheiden relatie gevonden tussen de klinische en MRI veranderingen over de tijdsintervallen en de optredende atrofie in beide patiëntgroepen. Ook de atrofie tussen de twee intervallen toonde slechts een zwakke relatie.

We concludeerden dat de onderliggende pathologie die leidt tot atrofie niet volledig wordt weergegeven door de bestaande meetmethoden van klinische verslechtering, in vivo conventionele MRI bevindingen en veranderingen daarvan over korte tijdsintervallen. De matige onderlinge correlatie tussen de atrofiemetingen van beide tijdsintervallen suggereert dat atrofie wisselt over de tijd in individuele patiënten.

In hoofdstuk 6 bestudeerden we het functionele motor systeem in relapsing remitting MS patiënten gedurende een eenvoudige motor taak in relatie met klinische parameters van ziekte progressie. Eerdere studies lieten zien dat hersengebieden die worden geactiveerd bij MS patiënten gedurende het uitvoeren van eenvoudige motor taken verschillend zijn van gebieden die worden geactiveerd bij gezonde proefpersonen. De regio’s die worden betrokken door de MS patiënten bij het uitvoeren van een eenvoudige taak zijn onderdeel van netwerken die bij gezonde proefpersonen alleen worden gebruikt bij het uitvoeren van meer complexe taken. Dit kan een weerspiegeling zijn van een adaptief proces: een poging van de hersenen van MS patiënten om het hoofd te bieden aan schade die veroorzaakt wordt door de ziekte, die helpt de klinische uiting van de ziekte te beperken. Er is tot nu geen directe relatie aangetoond tussen functionele veranderingen gerelateerd aan beweging en klinische uitingen van ziekte progressie, mogelijk door gelimiteerde aantallen patiënten in de voorgaande studies.

Onze studie werd ingebed in het MAGNIMS netwerk om een grote hoeveelheid patiënten mogelijk te maken en de haalbaarheid van een fMRI studie in multi-center verband te onderzoeken. De resultaten bevestigen eerdere studies met grotere bilaterale taak gerelateerde activatie in verschillende hersenregio’s in patiënten. Daarnaast lieten patiënten een grotere activatie zien in verschillende hersenregio’s in gecorreleerd met lagere handvaardigheid. Zowel patiënten als gezonde controles lieten hogere activatie zien bij hogere leeftijd. De resultaten impliceren dat reorganisatie van de hersenen met recrutering van additionele regio’s de klinische presentatie van de ziekte verandert. Tussen de verschillende centra werd relatief gelimiteerde variatie gevonden, wat de haalbaarheid van een multicenter fMRI studie bevestigt.

Proefschrift: MRI in Multiple SclerosisZiekelijke verharding van weefsel. Bij MS gaat het om de vorming van verspreide harde plekken in hersenen en ruggenmerg. Meer...: from diagnosis to prognosis
Promotor: prof.dr. F. Barkhof prof.dr. C.H. Polman
Co-promotor dr.ir. H. Vrenken
Gesponsord door Stichting MS Research