Meten van ziekteprogressie in MS

Om de ernst van MS bij iemand goed te kunnen duiden moet je een goed meetinstrument voor het verloop van de ziekte hebben. Bestaande meetinstrumenten geven een andere indruk van de ziektelast vanuit het perspectief van de patiënt dan vanuit het perspectief van de dokter. Je moet dus tenminste een combinatie van drie verschillende meetmethodes gaan gebruiken.

Samenvatting proefschrift Jolijn Kragt

Om ziekteprogressie bij MS te evalueren kan je gebruik maken van ziekte-specifieke klinische meetinstrumenten, ontworpen om de mate van beperking, handicap en impact van MS te meten. Deze klinische meetinstrumenten kunnen ofwel meten vanuit het perspectief van de patiënt, zoals kwaliteit-van-leven vragenlijsten, ofwel meten vanuit het perspectief van de dokter, zoals bijvoorbeeld het lichamelijk neurologisch onderzoek.

Aan de ene kant kunnen klinische meetinstrumenten gebruikt worden voor routinematige klinische zorg, door het ziektebeloop van individuele patiënten op de korte en lange termijn proberen te voorspellen. Aan de andere kant worden deze meetinstrumenten in groepen patiënten toegepast om de respons op experimentele behandeling in gerandomiseerde klinische trials te meten.

Vragenlijsten als meetinstrument

In het MS centrum Amsterdam gebruikten we als meetinstrmenten de Multiple SclerosisZiekelijke verharding van weefsel. Bij MS gaat het om de vorming van verspreide harde plekken in hersenen en ruggenmerg. Meer... Functional Composite (MSFC), die de resultaten van drie kwantitatieve testen combineert: de Timed 25-foot Walk (T25FW), een loopfunctie test, de 9-hole Peg Test (9HPT) waarbij de armfunctie gemeten wordt, en de Paced Auditory Serial Addition Test (PASAT) die aspecten van cognitieve functies meet. Daarnaast pasten we de Expanded Disability Status Scale (EDSSExpanded Disability Status Scale (EDSS) is een veelgebruikte score, gebaseerd op neurologisch onderzoek, die de actuele stoornissen en beperkingen bij iemand met MS aangeeft. Daarbij geldt dat hoe hoger de score komt, des te slechter het met de patiënt gaat. Meer...) toe, een gestandaardiseerd neurologisch onderzoek, dat gebaseerd is op het scoren van zeven neurologische functionele systemen gecombineerd met de loopfunctie van de patiënt. De Guy’s Neurological Disability Scale (GNDS) is een patiënten interview waarbij 12 functionele domeinen worden geëvalueerd. Ten slotte hebben onze MS patiënten de Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) ingevuld, een vragenlijst over de fysieke en psychische impact van MS op het dagelijks leven.

Pilot studie

In onze eerste studie, een pilot waarbij blaasdisfunctie bij MS is onderzocht, werd het belang van de verschillende perspectieven (patiënt versus dokter) duidelijk. Blaassymptomen (blaas/darm Functional System score van de EDSS en blaasdisfunctie score van de GNDS) werden gecorreleerd aan een objectieve meting van blaasdisfunctie (volume van het residu na uitplassen). We vonden substantiële verschillen tussen de meningen van de patiënten en die van de dokters. De subjectieve bevindingen bleken de geen waarde te hebben bij het voorspellen van de aanwezigheid van een klinisch relevant residu na uitplassen. Dat suggereerde dat patiënten en dokters wellicht ook van mening zouden verschillen als het andere aspecten van ziekteprogressie bij MS zou betreffen, en dat juist deze verschillen interessant zouden zijn om te onderzoeken.

Wij veronderstelden daarom dat, om een zo compleet en gedetailleerd mogelijke analyse van ziekteprogressie bij MS patiënten over de tijd te verkrijgen, het gebruik van verschillende klinische meetinstrumenten nodig is, zowel vanuit het perspectief van de patiënt als van de dokter.

Perspectief vanuit de dokter

In het eerste deel van dit proefschrift lag de nadruk op het perspectief vanuit de dokter. Gegevens van meetinstrumenten zijn besproken vanuit het perspectief van de dokter. Wij evalueerden een uitkomstmaat die veel gebruikt wordt in MS klinische trials. De EDSS veranderscore. Wij keken of er waarde kon worden gehecht aan een verandering met een halve punt bij dit meetinstrument. We vergeleken met twee andere klinische meetinstrumenten (de GNDS en de MSFC) . Onze resultaten lieten zien dat de veranderingen, die je met de drie methodes vindt niet als gelijk beschouwd kunnen worden.

In een volgend onderzoek keken we naar de klinische betekenis van twee kwantitatieve testen van de motorische functies, de T25FW en de 9HPT. We vonden dat verslechtering op de T25FW vooral veroorzaakt leek te worden door een toename van ervaren beperkingen van de beenfunctie en vermoeidheid; de verslechtering op de 9HPT leek geassocieerd met een meer diffuse GNDS verslechtering waarbij meerdere domeinen betrokken waren.

Tenslotte hebben we de responsiviteit en de voorspellende waarde van de EDSS en de MSFC in patiënten met primair progressieve MS onderzocht. In een periode van twee jaar bleek de responsiviteit van zowel de EDSS als de MSFC beperkt en waren de gemiddelde veranderscores sterk afhankelijk van de baselineUitgangswaarde, uitgangs-situatie Meer... scores. De voorspellende waarde van verslechtering op de korte termijn (baseline tot jaar 1) om daaropvolgende verslechtering (jaar 1 tot jaar 2) te voorspellen was, noch van de EDSS noch van de MSFC, erg groot.

Perspectief vanuit de patiënt

Het perspectief vanuit de patiënt was het centrale thema in het tweede gedeelte van dit proefschrift, met hoofdstukken die meetinstrumenten behandelen die vanuit het perspectief van de patiënt hebben gemeten.Wij beschrijven een klinimetrische validatie van de MSIS-29, een vragenlijst vanuit het perspectief van de patiënt die de impact van MS op het dagelijks leven meet, maar nu ingevuld door derden die de patient goed kenden, de zogeheten ‘proxy respondenten’. Cognitieve disfunctie en ernstige stemmingsproblematiek zouden het invullen van de vragenlijst kunnen beïnvloeden, waardoor in zulke gevallen proxy respondenten waardevolle informatie zouden kunnen verstrekken. Onze studie liet zien dat de MSIS-29 op een betrouwbare manier gebruikt kon worden bij partners van MS patiënten. Deze resultaten gaven een solide basis voor uitbreiding van het gebruik van MSIS-29 proxy metingen bij MS.

Wij keken naar de relatie tussen de gegevens van proxies en die van patiënten , waarbij het focus lag op factoren die invloed zouden kunnen hebben op de overeenstemming en eventuele discrepanties. Op de fysieke schaal van de MSIS-29 was de overeenstemming tussen patiënten en hun partners goed; op de psychische schaal was deze iets minder goed maar nog steeds voldoende. We concludeerden dat partners nuttige informatiebronnen zouden kunnen zijn bij het meten van de impact van MS op het dagelijks leven van patiënten.

Ten slotte onderzochten we de responsiviteit van twee zelf-invul vragenlijsten, de MSIS-29 en de Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), door een groep patiënten voor en na intraveneuze behandeling met steroïden te bestuderen (hoofdstuk 8). Als externe criteria om verbeterde patiënten te kunnen onderscheiden van degenen die niet verbeterden, maakten we gebruik van een subjectieve score (transitie vraag) en van een objectieve score (de EDSS). De MSIS-29 en de MSWS-12 bleken responsieve meetinstrumenten die in staat waren om groepsveranderingen geïnduceerd door een behandeling te kunnen meten. Verschillen tussen individuele veranderingen in patiënten konden echter niet goed worden onderscheiden.

Perspectief vanuit patient én dokter

Tot slot probeerden we er achter te komen op welke vlakken patiënten en dokters het wel of niet met elkaar eens waren. Vooral de toevoeging van een meetinstrument dat meet vanuit het perspectief van de patiënt aan een meetinstrument dat meet vanuit het perspectief van de dokter had een positieve invloed op de gevoeligheid voor verandering. Het combineren van verschillende meetinstrumenten liet echter ook het fenomeen van ‘tegengestelde veranderingen’ zien. Dat wil zeggen: verslechtering op het ene instrument en tegelijkertijd verbetering op het andere instrument)

Conclusie

Gebaseerd op bovenstaande samengevatte resultaten concluderen wij het volgende:

sommige veranderingen worden alleen gemeten door dokters zonder dat patiënten deze veranderingen bemerken, en sommige veranderingen worden alleen ervaren door de patiënten zonder dat dokters deze veranderingen meten. Wij zouden de combinatie van in ieder geval de EDSS, de T25FW en de MSIS-29 willen voorstellen. Echter, er is meer onderzoek nodig om de optimale manier van het combineren van meetinstrumenten te evalueren, voordat deze strategie kan worden toegepast in klinisch onderzoek of in gerandomiseerde klinische trials in MS.

Promotoren prof.dr. B.M.J. Uitdehaag en prof.dr. C.H. Polman