Hersenatrofie gemeten met behulp van MRI

Het doel van dit proefschrift is het onderzoeken van de waarde van hersenatrofie gemeten met behulp van MRI voor het vervolgen van het ziekteproces bij mensen met MS.Om dit doel te bereiken is de relatie tussen hersenvolumemetingen en andere radiologische, klinische en biologische meetinstrumenten bestudeerd en zijn methodologische aspecten van de toepassing van hersenvolumemetingen onderzocht.

Samenvatting proefschrift Bas Jasperse

In het grootste deel van de gevallen begint de ziekte met het zogenaamde relapsing remitting (RR) beloop. Het ziektebeloop is op dit moment niet goed te voorspellen en medicijnen om MS te stoppen zijn niet voorhanden. Het ziekteprocesis wel gedeeltelijk te remmenmet medicijnen die de ontstekingsreacties onderdrukken. Om meer inzicht te krijgen in het beloop van de ziekte en nieuwe medicijnen te ontwikkelen is het van belang betrouwbare meetinstrumenten te hebben om het ziekteproces te volgen.

Een belangrijk aspect van de pathologie van MS zijn de typische ontstekingshaarden of MS-laesies in de hersenen en het ruggenmerg. Uit microscopisch onderzoek blijkt dat er binnen deze ontstekingshaarden weefselbeschadiging heeft plaatsgevonden. Voorheen waren deze ontstekingshaarden alleen na het overlijden aan te tonen. Door de komst van ‘Magnetic Resonance Imaging’ (MRI) zijn de ontstekingshaarden ook tijdens het leven zichtbaar te maken en dit is belangrijk voor de vroege diagnose het evalueren van medicijneffecten.

Aanvankelijk was de verwachting dat de hoeveelheid ontstekingshaarden op het MRI-beeld sterk zou correleren met de mate van lichamelijke beperkingen maaruit verschillende studies blijkt dat deze samenhang gering is. Deze discrepantie noem jeook wel de ‘klinisch-radiologische dissociatie’. Er zijn dus andere pathologische aspecten van MS die aandacht verdienen. Uit microscopische en gespecialiseerde MRI studies blijkt dat weefselbeschadigingen niet alleen binnen de ontstekingshaarden optreden, maar ook daarbuiten, in het zogenoemde ‘normaal ogende hersenweefsel’.

Een belangrijke vraag is hoe je de totale schade van al deze processen betrouwbaar kunt meten. Daarom is er de afgelopen jaren veel belangstelling voor het meten van hersenatrofie (de afname van het hersenvolume). Verschillende MRI-studies hebben laten zien dat hersenatrofie bij MS vroeg in de ziekte begint en voortschrijdt met een gemiddelde snelheid van ongeveer 1 procent per jaar tegen 0,3 procent bijgezonde mensen in dezelfde leeftijdscategorie. Hersenatrofie is het netto resultaat van destructieve afwijkingen, inclusief zenuwschade, die ontstaan in de ontstekingshaarden en in het normaal ogende hersenweefsel. Mede hierom is de verwachting dat de afname van hersenvolume beter samenhangt met de mate van lichamelijke beperkingen dan de hoeveelheid ontstekingshaarden op het MRI beeld.

Metholdologische aspecten

In de afgelopen jaren zijn er accurate en goed reproduceerbare automatische methoden ontwikkeld voor het meten van hersenvolume (een meting op een enkel tijdstip, oftewel een cross-sectionele meting) en veranderingen in hersenvolume (een meting tussen twee tijdstippen, oftewel een longitudinale meting) op MRI beelden. Door de MRI scanner op verschillende manieren in te stellen en door toediening van contrastvloeistof (gadoliniumEen marker voor lekkage van de bloed-hersenbarrière. Gadolinium geeft een signaal op een MRI-beeld. Gadolinium kan de bloed-hersenbarrière niet passeren. Een gadolinium-signaal op een MRI-beeld na het inspuiten van gadolinium in het bloed, betekent dus dat het gadolinium via een lek in de bloed-hersenbarrière het centrale zenuwstelsel moet zijn binnengekomen. Gadolinium wordt ook gebruikt als contrastmiddel bij MRI-scans. Door lokale veranderingen in het vaatbed van weefsels worden deze beter zichtbaar in een MRI-scan. Na afloop van het MRI-onderzoek wordt het complex geleidelijk door de nieren uitgescheiden. Ook wordt gadolinium gebruikt om bloedvaten zichtbaar te maken. Meer...) om actieve ontstekingen zichtbaar te maken, is het mogelijk om verschillende typen MRI beelden te maken. De meest gebruikte beeldtypen zijn de zogeheten T1 gewogen beelden, met of zonder toediening van gadolinium, T2 gewogen beelden en Proton Density (PD) beelden. Vanwege het duidelijke contrast tussen hersenweefsel en hersenvocht, worden T1 gewogen MRI beelden zonder toediening van gadolinium het meest gebruikt voor hersenvolumemetingen.

Er is veel interesse in de voorspellende waarde van hersenatrofie voor het ontwikkelen van beperkingen op de lange termijn. Daarom is er veel belangstelling voor het verrichten van hersenvolumemetingen op patiëntgroepen die in het verleden zijn gescand. Destijds was het echter niet gebruikelijk om hersenvolumemetingen te verrichten, waardoor deze patiënten niet altijd zijn gescand met de gewenste T1 gewogen beelden. Er moeten dus alternatieve MRI beelden gebruikt worden om hersenvolumemetingen te kunnen verrichten.

In hoofdstuk 2.1 zijn hersenvolumes en hersenatrofiesnelheden, verkregen met behulp van T1-gewogen MRI beelden zonder toediening van gadolinium, vergeleken met de meetresultaten van alternatieve MRIbeelden, te weten T1 gewogen beelden met toediening van gadolinium, T2 gewogen beelden en een samengesteld MRI beeld. Uit deze studie blijkt dat de metingen op T1 gewogen beelden met gadolinium toediening het meest vergelijkbaar zijn met de metingen op T1 gewogen beelden zonder gadolinium toediening. Als deze beelden niet voorhanden zijn, kunnen eventueel de T2 gewogen en samengestelde MRI beelden worden gebruikt.

Hoofdstuk 2.2 behandelt de handmatige correctie van fouten die kunnen optreden bij automatische hersenvolumemetingen. Idealiter worden de hersenvolumemetingen volledig automatisch uitgevoerd. Echter, in de praktijk is gebleken dat er fouten in het geautomatiseerde proces kunnen optreden. Meestal maakt het voor de metingen gebruikte computerprogramma geen goed onderscheid tussen het hersenweefsel, de ogen en delen van de nek. Handmatige correctie wordt vaak toegepast om deze fouten te verhelpen. In hoeverre deze strategie leidt tot een grotere precisie van de hersenvolumemetingen en hoeveel gebruikersafhankelijke ruis dit introduceert is niet bekend. Daarbij komt dat er tegenwoordig veel interesse is in het onderzoeken van grote patiëntengroepen door samen te werken met meerdere centra. Omdat de handmatige aanpassing zeer arbeidsintensief is, zou het wenselijk zijn de werklast te verdelen over de verschillende centra.

Het onderzoek beschreven in hoofdstuk 2.2 laat zien dat de resultaten van cross-sectionele en longitudinale hersenvolumemetingen met handmatige correctie zeer goed overeenkomen tussen verschillende centra. Voor longitudinale metingen blijkt handmatige correctie de gevoeligheid van de metingen ten goede te komen. Voor de cross-sectionele metingen vermindert de handmatige correctie de overschatting van het hersenvolume. Deze bevindingen laten zien dat handmatige correctie een goede strategie is om automatische hersenvolumemetingen te corrigeren en dat de werklast in principe verdeeld kan worden tussen verschillende centra.

Vervolgens is beschrevenhoe groot de onderzochte patiëntengroepen moeten zijn om verschillen in hersenatrofiesnelheid betrouwbaar te kunnen detecteren. Voor de toepassing van een meetinstrument bij een experiment of medicijnonderzoek is het van belang om vooraf te weten hoe betrouwbaar ‘ware’ verschillen tussen groepen (bijvoorbeeld verschillen tussen patiënten die behandeld worden met een placeboBlindpreparaat, pseudo-geneesmiddel zonder farmacologische werking. Een placebo wordt gebruikt in dubbelblinde klinische studies (zie ook in deze woordenlijst). Bij placebo-gecontroleerde geneesmiddelenstudies wordt het te testen middel vergeleken met een placebo om te corrigeren voor eventuele positieve effecten die het gevolg zijn van de verwachting van de deelnemers en artsen Meer... of actieve medicatie) te detecteren zijn. Deze betrouwbaarheid is afhankelijk van de gevoeligheid van het meetinstrument, de variabiliteit van de meetresultaten binnen de patiëntenpopulatie en de grootte van de steekproef uit deze patiëntenpopulatie. De eigenschappen van het meetinstrument en de variabiliteit binnen de groep zijn meestal vaststaande gegevens. Het is daarom van belang te weten hoe groot de steekproef ongeveer moet zijn om groepsverschillen te kunnen detecteren met een aanvaardbare betrouwbaarheid.

Het onderzoek beschreven in hoofdstuk 2.3 laat zien dat twee automatische technieken die specifiek zijn ontworpen voor het meten van hersenatrofiesnelheid (SIENA en CCV), betrouwbaar groepsverschillen kunnen detecteren binnen de gebruikelijke patiëntenaantallen in MS-onderzoek.

Relatie hersenatrofie en concentratie hersenvocht

De hersenen en het ruggenmergzijn omgeven door het hersenvocht. Je kunt dit hersenvocht onderzoeken op de aanwezigheid en concentratie van stoffen die samenhangen met ziekteprocessen en structurele veranderingen in het centrale zenuwstelsel. N-acetylaspartaat (NAA) is een stofEen in de biochemie vóórkomende natuurlijke en scherp te onderkennen en te beschrijven chemische stof, bijvoorbeeld het aminozuur alanine (C3NO2H8), glucose (C6O6H12) als bestanddeel van glycogeen enz. enz. Meer... die bijna uitsluitend voorkomt in zenuwen; de concentratie van NAA in het hersenvocht zou daarom een beeld kunnen geven van de mate van zenuwschade in het centrale zenuwstelsel. Een eerste oriënterende studie laat zien dat een lagere concentratie NAA in het hersenvocht samenhangt met een latere fase van de ziekte, een hogere mate van lichamelijke beperkingen, een groter aantal ontstekingshaarden en een lager hersenvolume. Waarschijnlijk vormt de mate van zenuwschade de verklaring voor deze verbanden. De relatie tussen de concentratie van NAA en het hersenvolume kan een aanwijzing zijn dat hersenatrofie gedeeltelijk samenhangt met de mate van zenuwschade in het centrale zenuwstelsel.

Relatie hersenatrofie, mate van lichamelijke beperking en ontstekingshaarden

Een kleiner hersenvolume en, in mindere mate, een grotere hoeveelheid ontstekingshaarden ten tijde van de diagnose MS, is gedeeltelijk voorspellend voor een hogere snelheid van hersenatrofie. Deze bevindingen suggereren dat er slechts een gering verband is tussen de ontstekingshaarden en hersenatrofie. Waarschijnlijk is een deel van de onverklaarde atrofiesnelheid het gevolg van schade die zich voordoet in het normaal ogende hersenweefsel. Het is aannemelijk dat een hogere snelheid van hersenatrofie samenhangt met de ontwikkeling van lichamelijke beperkingen op de lange termijn. Daarom is het mogelijk dat de geïdentificeerde voorspellers voor hersenatrofiesnelheid ook voorspellend zijn voor de ontwikkeling van lichamelijke beperkingen. Lange termijn vervolgstudies zijn nodig om dit verder te onderzoeken.

Het meten van afwijkingen op MRI, waaronder ontstekingshaarden in de hersenen, ruggenmergontstekingen en hersenatrofi, heeft toegevoegde waarde ten opzichte van klinische variabelen voor het voorspellen van lichamelijke beperkingen op korte termijn. Hersenatrofiesnelheid bleek de belangrijkste voorspeller te zijn voor deze lichamelijke beperkingen. Om de relatie tussen de snelheid van hersenatrofie en lichamelijk functioneren verder te onderzoeken is een nieuwe MRI-analysemethode toegepast om te kijken op welke plaatsen in de hersenen de snelheid van hersenatrofie samenhangt met enkele specifieke lichamelijke beperkingen. Hieruit blijkt dat achteruitgang in loopfunctie samenhangt met atrofieTeruggang in de voedingstoestand der organen waardoor deze verkleinen of verschrompelen. Meer... van de centrale delen van de hersenen. Achteruitgang in het uitvoeren van een complexe taak voor gecoördineerde handfunctie is gerelateerd aan volumeverlies van zowel centrale als meer perifeer gelegen hersendelen. Deze bevindingen suggereren dat lichamelijke beperkingen direct gerelateerd zijn aan volumeverlies van de geassocieerde neurologische systemen.

Conclusie

De onderzoeken beschreven in dit proefschrift laten zien dat:

• automatische hersenvolumemetingen betrouwbaar groepsverschillen kunnen detecteren binnen haalbare patiëntenaantallen;
• technische problemen van automatische hersenvolumemeting oplosbaar zijn;
• hersenatrofie waarschijnlijk samenhangt met zenuwschade in het centrale zenuwstelsel;
• de mate van hersenatrofie bij MS een duidelijker relatie heeft met de ontwikkeling van lichamelijke beperkingen dan de hoeveelheid onstekingshaarden;
• hersenatrofie voor het grootste deel gedreven wordt door processen buiten de ontstekingshaarden, oftewel inhet normaal ogende hersenweefsel.

Proefschrift: MRI derived brain atrophy measures in Multiple Sclerose
Promotoren: prof.dr. C.H. Polman en prof.dr. F. Barkhof
Copromotoren: dr. H. Vrenken en dr. B.M.J. Uitdehaag
Bovenstaand onderzoek is mede gefinancierd door stichting MS Research