Gevoeligheid voor glucocorticoïden

Een van de belangrijkste bevindingen in dit proefschriftis dat bloedcellen van MS patiënten, en in het bijzonder bloedcellen van RRMSRelapsing Remitting Multiple Sclerose (RRMS) is een vorm van MS, waarbij perioden met klachten worden afgewisseld door perioden van geheel of gedeeltelijk herstel. Meer... patiënten, minder gevoelig zijn voor GCen vergeleken met bloedcellen van gezonde controle personen.De hypothese is dat GC gevoeligheid deels genetischErfelijk, de erfelijkheid betreffend. Meer... bepaald wordt en dat dit daarnaast verandert onder invloed van factoren zoals ontsteking, behandeling met IFN[3 en andere vooralsnog onbekende factoren.

Samenvatting proefschrift Lisa van Winsen

Multipele sclerose (MS) is een chronische ziekte van het centrale zenuwstelsel die gepaard gaat met ontstekingen. Bij het in toom houden van een ontsteking spelen glucocorticoïden (GC) een belangrijke rol. Bij MS worden soms GC (een soort prednison) gegeven om de ontsteking te onderdrukken. GC worden ook in het lichaam zelf gemaakt, namelijk in de bijnierschors. Zo zorgt het lichaam er zelf voor dat ontstekingen onderdrukt worden. Van Winsen beschrijft dat immuuncellen van MS-patiënten minder gevoelig zijn voor GC dan immuuncellen van controlepersonen. Haar hypothese is dat door verminderde GC-gevoeligheid de ontsteking minder goed in toom wordt gehouden en chronisch kunnen worden. Zij vond ook aanwijzingen dat een verandering in het gendrager van de informatie voor een specifieke erfelijke eigenschap in een cel. Na de ontdekking van de structuur van het DNA werd 'gen' het woord voor een deel van het DNA-molecuul waaruit een chromosoom bestaat. Tegenwoordig ligt dit nog weer aanzienlijk gecompliceerder. Gen is misschien nog het best op te vatten als een natuurlijke eenheid van erfelijke informatie. Meer... van de glucocorticoïd receptor (GR), waarvan is aangetoond dat dit een verminderde gevoeligheid voor GC veroorzaakt, (de aanwezigheid van het polymorfisme ER22/23EK) samen gaat met een agressiever ziektebeloop bij patiënten met MS. Hoewel dit polymorfisme slechts bij ongeveer 8% van de mensen voorkomt, zou het een rol kunnen spelen bij het maken van een profiel om patiënten op te sporen met een hoog risico op een meer agressief beloop.

In het tweede deel onderzocht Van Winsen de manier waarop het effect van een behandeling met GC gemeten kan worden. Zij vond aanwijzingen dat de Expanded Disability Status Scale (EDSSExpanded Disability Status Scale (EDSS) is een veelgebruikte score, gebaseerd op neurologisch onderzoek, die de actuele stoornissen en beperkingen bij iemand met MS aangeeft. Daarbij geldt dat hoe hoger de score komt, des te slechter het met de patiënt gaat. Meer...), de meest gebruikte uitkomstmaat in klinische trials, niet erg responsief lijkt voor veranderingen die door de MS-patiënten als merkbaar worden ervaren. Een combinatie van twee functietesten (een looptest en een armfunctietest) leek beter in staat patiënten op te sporen die zelf vonden dat ze een verandering hadden ondergaan.Een van de belangrijkste bevindingen in dit proefschriftis dat bloedcellen van MS patiënten, en in het bijzonder bloedcellen van RRMS patiënten, minder gevoelig zijn voor GCen vergeleken met bloedcellen van gezonde controle personen.De hypothese is dat GC gevoeligheid deels genetisch bepaald wordt en dat dit daarnaast verandert onder invloed van factoren zoals ontsteking, behandeling met IFN[3 en andere vooralsnog onbekende factoren.

Discussie en ideeën voor toekomstig onderzoek

In hoofdstuk 5 worden de belangrijkste conclusies uit dit proefschrift samengevat en geplaatst binnen de huidige kennis over de pathogenese van MS. De aanwezigheid van het ER22/23EK allelVan elk gen zijn twee of meer uitvoeringen mogelijk. Elke uitvoering wordt een allel genoemd. Het begrip gen is dus een overkoepeling van twee of meer alternatieven. Meer... gaat gepaard met een verminderde GC gevoeligheid. Daarnaast is beschreven dat dragers van dit allel een verhoogd HHB as activiteit hebben, mogelijk ten gevolge van een verstoring van de negatieve feedback. Deze combinatie resulteert in een ongunstige situatie voor patiënten met een chronisch ontstekingsziekte, zoals MS. We vonden dat patiënten die drager zijn van het haplotype TthJIIl, ER22/23EK, 9[3, een aggressiever ziektebeloop hebben. Dit wil zeggen de tijd vanaf de eerste symptomen tot het moment dat patiënten met een hulpmiddel gaan lopen, korter is. Het is interessant om te onderzoeken in hoeverre dit haplotype mede een rol zou kunnen spelen als een prognostische factor, om patiënten te kunnen identificeren die een hoog risico hebben op een aggressief beloop.

Ten tweede zijn deverschillende meetinstrumenten onderzochten hun mogelijkheid om behandeleffecten aan te tonen na een IVMP kuur. We vonden aanwijzingen dat de EDSS minder gevoelig is om een verbetering, vanuit de patiënt gezien, aan te tonen na IVMP. We konden aantonen dat combinaties van meetinstrumenten zoals de T25FW en de 9-HPT, accurater zijn voor het aantonen van klinische verbetering, zoals door de patiënt wordt ervaren, zonder dat dit leidt tot een afname van de specificiteit. Mogelijk leiden combinaties van meetinstrumenten tot nieuwe meetinstrumenten die zowel in staat zijn verbetering na IVMP aan te tonen die voor de patiënt klinisch relevant zijn, als ook veranderingen aan kunnen tonen in het ziektebeloop.

Proefschrift: Glucocorticoïd sensivity in MS; what makes the difference
Promotor: prof.dr. C.H. Polman
Co-promotor: prof.dr. B.M.J. Uitdehaag