voor de prognose en diagnose van MS

Het nauwkeurig voorspellen van het ziektebeloop van MS patiënten is erg belangrijk, mede ook gezien de ontwikkelingen op het gebied van nieuwe ziekte-modulerende medicatie die binnenkort zeer waarschijnlijk op de markt zal komen. Een nauwkeurige selectie van patiënten die mogelijk baat kunnen hebben bij deze therapieën is uiterst belangrijk.

Samenvatting proefschrift Madeleine Sombekke
proefschrift-130313-sonbekke

Het is belangrijk om vroeg in de ziekte een betere voorspelling te geven van het verwachte ziektebeloop. Niet alleen omdat patiënten met een progressief ziektebelooptijdig dan tijdig met een behandeling kunnen starten maar ook vanuit het perspectief van de, vaak jonge, patiënt, om de mate van onzekerheid met betrekking tot de prognose te verkleinen. Uiteindelijk hopen we, door de kennis over factoren die van invloed zijn op ziekteprogressie te vergroten, dat er nieuwe behandelstrategieën worden gevonden om de ziekteprogressie te vertragen of te voorkomen en de juiste patiënten te selecteren voor behandeling met medicatie met mogelijk ernstige bijwerkingen.
Tot nu toe zijn er slechts een beperkt aantal klinische variabelen gevonden die gecorreleerd zijn aan een sneller en ernstiger ziektebeloop van MS: de leeftijd waarop de eerste klachten ontstaan, progressieve vs. het relapsing remitting subtype, en de frequentie van klinische “relapses” vroeg in de ziekte. Echter uitbreiding van deze markers is essentieel voor een betere voorspelling van het ziektebeloop.

Uitgangspunten bij het onderzoek

Onze hypothese is dat genetische factoren en radiologische factoren vroeg in de ziekte, hierin zouden kunnen bijdragen om een deel van de variatie in MS te kunnen verklaren (hierbij hebben we ons met name gericht op ziekteprogressie en afgeleiden hiervan). Kunnen we op basis van genetische en radiologische factoren (in combinatie met bekende klinische factoren) subtypes onderscheiden met een bepaalde prognose? Er zijn in eerdere studies overeenkomsten gevonden in het ziektebeloop van meerdere MS patiënten binnen één familie. Deze bevindingen suggereren een genetische rol. Tevens zijn er radiologische studies beschreven waarin er een verband werd gevonden van (verandering in) afwijkingen op de MRI van de hersenen in het begin van de ziekte en het ziektebeloop tot 20 jaar na de eerste MRI scan. Tenslotte is bekend dat er een associatie bestaat tussen de hoeveelheid afwijkingen in het ruggenmerg met meer neurologische klachten (zoals loopproblemen en blaasproblemen).
Zowel genetische als radiologische factoren (zoals zichtbaar op MRI scans van hoofd en ruggenmerg) zouden dus vroeg in de ziekte waardevol kunnen zijn bij het verhogen van de accuratesse van de ziekte-voorspelling. Beide biomarkers kunnen bijdragen aan een betere voorspelling van het ziektebeloop op basis van hun eigen karakteristieken. Zo zullen genetische variabelen een bepaalde predispositie aan kunnen tonen voor een bepaald ziektebeloop, waarbij genetische variabelen een voordeel hebben dat deze niet veranderen gedurende de ziekte en daarmee dus al vanaf het begin van de ziekte betrouwbaar te bepalen zijn. Radiologische variabelen daarentegen (zoals veranderingen in het ruggenmerg afgebeeld middels MRI) veranderen gedurende de ziekte en zijn daarmee een goede afspiegeling van de activiteit tijdens (het begin van) de ziekte. Tevens visualiseren ze de aangedane delen van het centrale zenuwstelsel en kunnen daarmee bepaalde symptomen verklaren.
Het doel van dit proefschrift is om meer inzicht te geven in enkele factoren die mogelijk van invloed zijn op de bijna oneindige klinische en radiologische variatie binnen Multiple Sclerose teneinde de nauwkeurigheid van de prognose en diagnose van MS patiënten te verhogen. Hierbij hebben we ons gebaseerd op de volgende twee hoofdvragen:

  1. Bestuderen van de rol van enkele genen op bepaalde klinische en radiologische variatie binnen MS (waaronder met name de mate van handicap van MS patiënten en de verdeling van de laesies (onstekingshaarden) zoals zichtbaar op MRI van de hersenen en ruggenmerg).
  2. Bestuderen van de rol van ruggenmerg-afwijkingen (zichtbaar op de MRI van het ruggenmerg) op de diagnose en prognose van MS. Hierbij hebben we zowel naar focale afwijkingen gekeken als atrofie (afname van het volume) van het ruggenmerg.

Genetische factoren

We probeerden het ziektebeloop te voorspellen aan de hand van een aantal genetische factoren. We hebben onderzocht of we de mate van handicap van individuele MS patiënten konden voorspellen op basis van de combinatie van meerdere genetische variaties in aanvulling op het effect van bekende klinische parameters. Hiertoe hebben we een DNA chip gebruikt waarop 80 genetische variaties werden onderzocht, die eerder beschreven waren als mogelijk gerelateerd aan MS. We vonden dat de genetische variaties afzonderlijk geen significant effect hadden op de mate van handicap van patiënten later tijdens de ziekte, tevens was er geen effect op de ziekteduur op het moment dat ze een hulpmiddel nodig hadden bij het lopen. Echter, een combinatie van genetische variaties laat wel een verhoging van de nauwkeurigheid van de prognose zien ten opzichte van alleen klinische variabelen.

Interleukine 7

We hebben daarna specifiek naar één bepaald gen gekeken: het Interleukine 7 receptor-alfa gen. Een variatie (single nucleotide polymorfisme (SNP)) in dit gen is de laatste jaren duidelijk geassocieerd met het risico op het ontwikkelen van MS. Deze specifieke variatie binnen dit gen leidt tevens tot functionele veranderingen op mRNA niveau, wat zou kunnen leiden tot een veranderde functie van het eiwit zelf. Gezien deze veranderingen op het mRNA niveau was onze hypothese dat dit gen (betrokken bij ontstekingsprocessen) ook een rol zou kunnen spelen bij processen betrokken bij ziekteprogressie. Hier vonden we echter geen aanwijzingen voor in onze studie.

Het KIFBgen

We hebben onderzocht of het KIF1B gen een rol speelt bij het neurodegeneratieve fenotype van MS. De variatie (rs10492972) in het KIF1B gen is het enige SNP in een gen dat geassocieerd is met een hoger risico op het ontwikkelen van MS, waarbij het eiwit een directe rol speelt in neurodegeneratie (de overige genen die betrokken zijn bij een hoger risico op MS zijn vooral geassocieerd met inflammatoire (ontstekingsgerelateerde) processen). Onze hypothese was dat MS patiënten die het met MS geassocieerde allel dragen meer neurodegeneratieve kenmerken hebben. Echter, in onze patiëntenpopulatie vonden we geen effect van dit gen op klinische en radiologische afgeleiden van neurodegeneratie (respectievelijk ziekte-ernst na langere tijd en de snelheid van hersenvolume afname).
Op grond van onze studie naar de rol van interleukine 7 en het KIFB gen komen we tot de conclusie dat de genen die geassocieerd zijn met het ontwikkelen van MS niet dezelfde zijn als de genen die betrokken zijn bij processen tijdens de ziekte die de ziekte-ernst bepalen.

Genetische factoren en verdeling van laesies

We hebben gekeken naar de genetische invloed op de verdeling van laesies binnen het centrale zenuwstelsel. De lokatie van de laesies is een van de parameters die direct en indirect de ziekte-ernst kunnen bepalen. Sommige laesies in klinisch belangrijke gebieden zullen veel klachten geven, terwijl er ook nieuwe laesies op bepaalde plaatsen in het centrale zenuwstelsel op de MRI zichtbaar kunnen zijn, zonder dat deze klachten heeft gegeven bij de patiënt. We verwachtten een genetische invloed gebaseerd op eerdere demografische studies. We hebben onderzocht of de laesie-verdeling tussen de hersenen en het ruggenmerg beïnvloed wordt door genetische invloeden. Onze studie laat zien dat het HLA-DRB1*1501 genotype (het genotype waarvan reeds bekend is dat het een vier keer verhoogde kans geeft op het ontwikkelen van MS) geassocieerd is met een hoger aantal en groter totaal volume van de ruggenmerg laesies.
We hebben ook onderzocht of de laesieverdeling in de hersenen zelf onder invloed staat van genen. We vonden dat een bepaalde variatie binnen het MHC klasse II gen (rs2227139) geassocieerd is met een hogere kans op het hebben van een laesie op de MRI ter plaatse van de rechter voorhoorn. Nog tien andere genetische variaties waren borderline-significant geassocieerd met het ontwikkelen van laesies op specifieke plaatsen in de hersenen. Hoewel uiterst interessant dienen deze bevindingen verder te worden onderzocht door andere onderzoeksgroepen.

Ziekteprognose op grond van afwijkingen in het ruggenmerg

We onderzochten de klinische relevantie van ruggenmerg-afwijkingen (laesies in het gehele ruggenmerg en het volume van het cervicale ruggenmerg) op het diagnosticeren van MS en op het voorspellen van de ernst van de ziekte. In het verleden heeft de nadruk gelegen op de MRI scan van de hersenen. Wij laten zien dat de aanwezigheid van laesies in het ruggenmerg zowel kunnen helpen bij het vroeg stellen van de diagnose MS in CIS patiënten, als ook op het voorspellen van de tijd tot een volgende klinische episode van klachten. Naar aanleiding van onze studie adviseren we om vaker een ruggenmerg MRI scan te maken om zo sneller de diagnose te stellen en om accurater een prognose te geven. Dit zou kunnen leiden tot minder onzekerheid bij patiënten in de vroege fase.
Ook laten we zien dat niet alleen laesies relevant zijn in de prognose van MS patiënten, maar dat ook het volume van het cervicale ruggenmerg (ruggenmerg ter plaatse van de nek) zeer gerelateerd is aan de mate van invaliditeit. Een lager volume van het cervicale ruggenmerg is geassocieerd met een hogere mate van invaliditeit.

Conclusie

Concluderend is het nauwkeurig voorspellen van het ziektebeloop van MS patiënten erg belangrijk, mede ook gezien de ontwikkelingen op het gebied van nieuwe ziekte-modulerende medicatie die binnenkort zeer waarschijnlijk op de markt zal komen. Een nauwkeurige selectie van patiënten die mogelijk baat zou kunnen hebben bij deze therapieën is uiterst belangrijk. Meest waarschijnlijk zal de combinatie van klinische gegevens, radiologische bevindingen en resultaten van biomarker studies (incl. genetische informatie) in de toekomst kunnen leiden tot een betere voorspelling van de prognose van individuele MS patiënten.

Proefschrift: Genetic and imaging Markers of Multiple Sclerosis
Prognosis and Diagnosis
Promotoren: prof.dr. C.H.Polman, prof.dr.F.Barkhof
Copromotoren: prof.dr. J.J.G.Geurts, dr.ir.H.Vrenken

Curriculum Vitae

Personalia:

Naam:     Madeleine Klieverik-Sombekke
Geboren: 2 december 1980

 Opleiding:

1999 Carmellyceum Oldenzaal

Geneeskunde Vrije Universiteit  Amsterdam

 Werkervaring:

stage op UKI jakarta

sinds 2006 onderzoek  voor dit proefschrift

sinds  2010 opleiding tot neuroloog

Promotie:

13 maart 2013, VU Amsterdam