Genetic Epidemiological Studies of MS

Ilse Hoppenbrouwers deed onderzoek naar de mate waarin familiebanden van invloed zijn op het risico van het krijgen van MS. Zij kon een verhoogde  kans op MS terugvoeren naar een voorouder van veertien generaties geleden. Het genetische risico blijkt groter te zijn via de moederlijke dan via de vaderlijke lijn.

Een  onderzoek naar een specifieke combinatie van veertien genen, waarvan eerder onderzoek de verwachting wekte dat zij met MS samenhangen, kon de waarde daarvan voor een voorspelling van een verhoogd risico van MS niet bevestigen. Wel vond Ilse één specifiek gendrager van de informatie voor een specifieke erfelijke eigenschap in een cel. Na de ontdekking van de structuur van het DNA werd 'gen' het woord voor een deel van het DNA-molecuul waaruit een chromosoom bestaat. Tegenwoordig ligt dit nog weer aanzienlijk gecompliceerder. Gen is misschien nog het best op te vatten als een natuurlijke eenheid van erfelijke informatie. Meer..., dat sterk samenhing met ziektes van het centrale zenuwstelsel. Dat zou  mogelijk een gedeelte van de samenhang tussen erfelijkheid en MS kunnen verklaren.

Samenvatting proefschrift Ilse Anne Hoppenbrouwers

Inleiding

Zoals van de meeste (auto-)immuun aandoeningen wordt ook van MS gedacht dat het een complexe ziekte is, die tot uiting komt door complexe interacties tussen genetische en omgevingsfactoren. Bij complexe aandoeningen speelt erfelijkheid een bescheiden rol, zijn meerdere genen betrokken bij het tot uiting komen en ontbreekt een typische Mendeliaanse wijze van overerving. Tot voor kort vormde het ‘major histocompatibility complex’ (MHC) de enige genetische associatie met MS.

In een recent door de ‘International Multiple SclerosisZiekelijke verharding van weefsel. Bij MS gaat het om de vorming van verspreide harde plekken in hersenen en ruggenmerg. Meer... Genetics Consortium’ (IMSGC) verrichte genoomwijde associatie studie (GWAS) werden voor het eerst ook non-MHC genen geïdentificeerd met een bescheiden effect op het risico op MS. Middels GWAS en replicatie studies is nu van meerdere non-MHC genen een genoomwijd significante associatie met MS aangetoond. Het identificeren van genen die de kans op MS beïnvloeden zal leiden tot een beter begrip van de onderliggende pathofysiologische mechanismen die een rol spelen bij het tot uiting komen van MS. Dit zal uiteindelijk kunnen resulteren in de ontwikkeling van betere behandelingsmogelijkheden voor MS.

Het onderzoek

In het kader van het onderzoeksprogramma ‘Genetic Research in Isolated Populations’ (GenetischErfelijk, de erfelijkheid betreffend. Meer... onderzoek in geïsoleerde populaties; GRIP) bestudeerden we in hoofdstuk 2 de familiaire aggregatie van MS in een recent ontstane, genetisch geïsoleerde gemeenschap in het zuidwesten van Nederland. Deze geïsoleerde populatie werd rond 1750 door zo’n 150 individuen gesticht. Tot voor kort was er nauwelijks migratie vanuit en naar het isolaat. Gedurende de laatste 200 jaar onderging deze populatie een exponentiële groei. Op dit moment bestaat de populatie uit meer dan 20.000 individuen. De beschikbaarheid van uitvoerige genealogie maakt deze gemeenschap uitermate geschikt voor het betrouwbaar onderzoeken van familiaire aggregatie.

Aan onze studie namen 48 MS-patiënten afkomstig uit het isolaat deel. Klinische karakteristieken van deze MS-patiënten verschilden niet van die van MS-patiënten afkomstig uit de algehele Nederlandse populatie. Van de 48 MS-patiënten konden 24 patiënten gekoppeld worden aan één gemeenschappelijke voorouder 14 generaties terug. Met behulp van de genealogische gegevens toonden we aan dat MS-patiënten afkomstig uit het isolaat significant vaker aan elkaar verwant waren dan een willekeurige controle groep van niet-MS-patiënten afkomstig uit het isolaat.

In hoofdstuk 3 onderzochten we of de moeders van MS-patiënten uit de GRIP populatie, die te koppelen waren aan een gemeenschappelijke voorouder, nauwer aan elkaar verwant waren dan de vaders. Dit bleek inderdaad het geval te zijn, wat sterk suggereert dat een maternaal effect een rol speelt bij het beïnvloeden van de kans op MS.

In hoofdstuk 4 presenteren we de resultaten van twee replicatie studies van de 17 single nucleotide polymorphisms (SNPs) gelokaliseerd in 14 verschillende gen regio’s, waarvan de IMSGC een associatie aantoonde met MS in hun recente GWAS.

De eerste replicatie studie (hoofdstuk 4.1) werd uitgevoerd in de GRIP populatie. We bevestigden de reeds bekende relatie tussen HLA en MS.Tevens toonden we aan dat EVI5, gelokaliseerd op chromosoom 1, een risicogen is voor MS. Het feit dat een relatie kon worden aangetoond tussen EV15 en MS in deze relatief kleine populatie bevestigt de kracht van het gebruik van een genetisch isolaat voor het bestuderen van de geneticaErfelijkheidsleer. De tak van de wetenschap die de erfelijkheid en erfelijke eigenschappen bestudeert. Meer... van complexe aandoeningen. Vervolgens hebben we onze bevinding gevalideerd in een onafhankelijke populatie bestaande uit MS-patiënten die deelnamen aan het ‘Canadian Collaborative Project on the Genetic Susceptibilityto MS’ (CCPGSMS). Opnieuw kon een zwakke, maar significante associatie van EVI5 met MS worden aangetoond.

De tweede replicatie studie (hoofdstuk 4.2) werd uitgevoerd in drie onafhankelijke cohorten: MS-patiënten afkomstig uit GRIP, MS-patiënten afkomstig uit de algehele Nederlandse populatie en MS- patiënten die deelnamen aan het CCPGSMS. Uiteindelijk werd een meta-analyse verricht waarbij de resultaten werden samengevoegd met die van de IMSGC en met die van een Australische groep. Er werd genoomwijd significante associatie voor 6 van de 17 SNPs, gelokaliseerd in 5 verschillende loci aangetoond: HLA,CD58,CLEC16A, IL2RA en 1L7R. De odds ratio’s van deze non-HLA SNPs waren laag (1,16¬1,23). We toonden aan dat de voorspellende waarde van de 14 door de IMSGC geïdentificeerde risico varianten laag was, en geen consequenties zal hebben voor de klinische praktijk zoals voor diagnostische of prognostische doeleinden. De discriminatieve waarde van enkel HLA bleek beter te zijn dan die van de andere 13 gen loci samen (0,63 versus 0,60).

In hoofdstuk 5 tonen we de resultaten van een GWAS die we uitvoerden in de GRIP populatie. Geen enkele SNP in deze GWAS toonde een genoomwijd significante associatie met MS, maar in het KIF1B locus op chromosoom 1 bevonden zich wel meerdere SNPs die een associatie toonden. Na een logistische regressie analyse bleef slechts één SNP (rsl 0492972), gelokaliseerd in intron 5 van het KIF1B gen, significant geassocieerd met MS. Meest waarschijnlijk was de associatie met de andere SNPs het gevolg van ‘linkage disequilibrium’ (LD) met de SNP rs10492972. Vanwege het feit dat KIF1B ook een eiwiteen chemische stof, die is opgebouwd uit een aaneenschakeling van kleine moleculen (aminozuren. Die bevatten als kenmerk alle stikstof. Van die aminozuren zijn er 20 verschillende. De volgorde waarin ze aan elkaar geknoopt worden is geregeld vanuit de kernen van de cellen volgens een daarin opgeslagen vaste volgorde van 4 stoffen, de 'basen'. De volgorde waarin de basen aan elkaar geknoopt zijn is dus bepalend voor de samenstelling van een eiwit. Zo'n streng basen vormt samen een molecuul DNA. Het bevindt zich in één van de kernlissen in de kern -zie chromosomen. Een hoofdtaak van eiwitten is het regelen van de stofwisseling - zie enzymen. Eiwitten kunnen ook dienen als bouwmateriaal voor het lichaam. Ze maken dan onderdeel uit van de stofwisseling. Meer... codeert wat betrokken is bij axonaal transport, hebben wij de desbetreffende SNP gerepliceerd in 3 cohorten MS-patiënten: een cohort afkomstig uit de algehele Nederlands populatie, een cohort afkomstig uit Zweden en een cohort dat deelnam aan het CCPGSMS. In elk cohort bleek rs10492972 significant geassocieerd te zijn met MS. Een meta-analyse van de resultaten leverde zelfs een genoomwijd significante associatie op van rs10492972 met MS. Onze studie is de eerste waarin een risicogen wordt geïdentificeerd met specificiteit voor het centraal zenuwstelsel. Mogelijk kan het deels de neurodegeneratieve component van MS verklaren.

Tenslotte worden in hoofdstuk 6 de belangrijkste bevindingen van onze studies besproken, waarbij we ze in een breder perspectief plaatsen.

Genetic Epidemiological Studies of MS
Promotoren: prof.dr.ir. C.M. van Duijn, prof.dr. R.Q. Hintzen, prof.dr. B.A. Oostra