Diagnose en het vroege verloop bij MS

Een onderzoek naar de verschillende manieren waarop de diagnose MS gesteld kan worden en een vergelijking van die manieren. Kan na een periode van eerste klachten een voorspelling gedaan worden over een eventueel verder verloop van de ziekte multiple scerose?

Samenvatting proefschrift Jessica M. Nielsen

MS is bij jong volwassenen de meest voorkomende invaliderende ziekte van het centraal zenuwstelsel. De meeste patienten presenteren zich aan het begin van de ziekte met een acute of sub-acute episode van klachten, ook wel een ‘clinically isolated syndrome’ (CISClinically Isolated Syndrome (CIS) is een eerste episode van neurologische symptomen veroorzaakt door ontsteking en demyelinisatie in het centrale zenuwstelsel. De episode, die per definitie ten minste 24 uur moet duren, is kenmerkend voor multiple sclerose, maar voldoet nog niet aan de criteria voor een diagnose van MS, omdat mensen die een CIS ervaren al dan niet doorgaan met het ontwikkelen van MS. Meer...) genoemd. Patienten hebben meestal klachten van de oogzenuw, het ruggenmerg en/of de hersenstam.

Van de patienten die zich met een eenmalige episode presenteren krijgt 30-70% uiteindelijk MS en daarmee de zogenaamde relapsing remitting vorm van MS (RR-MS). Een klein deel van de patienten presenteert zich met langzaam progressieve klachten en heeft primair progressieve MS (PP-MS).

Bewijs

Er is geen eenvoudige diagnostische test, wel zijn er diagnostische criteria. Om de diagnose MS te kunnen stellen is bewijs nodig voor ‘spreiding in ruimte en tijd’ van laesies in het centraal zenuwstelsel (CZ). Dat betekent dat de klachten en bevindingen bij het onderzoek te herleiden moeten zijn tot minimaal 2 plekken in het CZ (bijvoorbeeld de oogzenuw en het ruggenmerg) op minimaal 2 verschillende tijdstippen ontstaan.

Werd aanvankelijke de diagnose vooral met klinische gegevens, evt. een liquorpunctie en/of VEP gesteld, de laatste decade is de rol van MRI enorm toegenomen. MRI is het meest gevoelige onderzoek voor MS. Bij ca. 95% van de patiënten met MS laat de MRI typische afwijkingen zien. Daarnaast is MRI waardevol voor het uitsluiten van andere ziektebeelden.

De opeenvolgende versies van de diagnostische critera bevatten gedetaileerde en steeds verbeterde MRI criteria. Bij aanwezigheid van een minimum aantal (nieuwe) laesies op voor MS specifieke plaatsen (oorspronkelijk de zgn. Barkhof-Tintore criteria) levert de MRI voldoende bewijs voor ‘spreiding in ruimte’ en/of ‘spreiding in tijd’ en kan zo een deel van het klinische bewijs vervangen worden door MRI bevindingen. Zo hoeft vaak niet meer gewacht te
worden of en wanneer er een tweede episode van klachten optreedt en kan de diagnose sneller gesteld worden.

MRI

Deze MRI criteria zijn getest in groepen patiënten die zich presenteerden met één episode typische MS klachten en daarna zijn zij gevolgd. Van deze patiënten is daardoor bekend of ze nog een episode MS klachten hebben gekregen. Deze studies vinden plaats in gespecialiseerde MS centra. Patiënten waarbij in tweede instantie verdenking is op een andere ziekte dan MS zijn niet geïncludeerd. In dergelijke patiënten groepen bleken de MRI criteria een goede sensitiviteit en specificiteit te hebben voor het ontstaan van een tweede episode klachten.

Het is onbekend hoe goed deze criteria andere ziektebeelden, die zich op een vergelijkbare manier als MS kunnen presenteren, uitsluiten. Deze patiénten zijn immers niet in deze groepen geïncludeerd. Voor de neuroloog in de dagelijkse praktijk is het uitsluiten van andere diagnoses erg belangrijk. Hier gaat het tweede hoofdstuk grotendeels over: hoe goed kunnen de diagnostische (MRI) criteria de diagnose MS uitsluiten en hoe vaak wordt bij een patiënt waarbij bij een
second opinie geen diagnose gesteld kon worden alsnog een diagnose gesteld.

Criteria vergeleken

In 2003 heeft de American Academy of Neurology (AAN) een stuk gepubliceerd waarin wordt gesteld dat de diagnose MS net zo goed te stellen is door 3 T2 lesies op een MRI van de hersenen aan te tonen als door het toepassen van de hierboven beschreven MRI criteria. Om dit te onderzoeken worden in Hoofdstuk 2.1 van dit proefschrift de MRI criteria zoals in de diagnostische critera staan vergeleken met de criteria uit het AAN artikel.

Dit wordt gedaan in een groep patiënten die in een periode van 3 jaar naar een gespecialiseerd MS centrum werden verwezen vanwege een mogelijke MS diagnose. De verschillende MRI criteria worden toegepast op patiënten uit deze groep die een andere diagnose kregen (om te kijken hoe vaak inderdaad niet aan de criteria werd voldaan) en patienten die wel de diagnose MS kregen (om te kijken of inderdaad ook aan de criteria werd voldaan).

De MRI criteria zoals in de diagnostische richtlijn staan blijken specifiek terwijl de criteria zoals voorgesteld door de AAN dit niet zijn. Desalniettemin blijken de diagnostische criteria ingewikkeld voor de dagelijkse praktijk voor zowel neurologen als radiologen. In 2005 wordt de richtlijn aangepast om hem te versimpelen, ruggenmerglesies beter te incorporeren en de diagnose sneller, maar net zo betrouwbaar te kunnen stellen.

In 2006 worden opnieuw aangepaste MRI criteria voorgesteld, de criteria volgens Swanton et al., ook dit keer om de diagnose verder te versimpelen. In Hoofdstuk 2.2 worden deze MRI criteria volgens Swanton et al. vergeleken met de MRI criteria zoals in de 2001 en 2005 McDonald criteria zijn geincorporeerd. De Swanton criteria blijken in deze groep even specifiek.

In Hoofdstuk 2.3 worden patiënten die geen zekere diagnose kregen bij een second opinion wegens een mogelijke MS vervolgd om te kijken bij hoeveel patienten in het beloop alsnog een diagnose is gesteld. Dit blijkt bij 15 patienten (dit is 4% van de hele patienten groep en 20% van de patienten die initieel geen diagnose kregen) het geval te zijn. Zeven patienten kregen alsnog de diagnose MS en 8 patienten een andere diagnose waarvan bij 4 patienten de andere diagnose cerebrovasculaire ziekte was.

Hieruit wordt geconcludeerd dat de kans op een andere diagnose na een verwijzing naar een tertiair MS centrum klein is. In Hoofdstuk 2.4 wordt de waarde van de MRI gedemonstreerd voor het stellen van een andere diagnose bij een verdenking op MS. Er wordt een casus beschreven van een patient met fluctuerende, progressieve sensibiliteitsstoornissen aan het been bij wie de diagnose MS is gesteld vanwege witte stofEen in de biochemie vóórkomende natuurlijke en scherp te onderkennen en te beschrijven chemische stof, bijvoorbeeld het aminozuur alanine (C3NO2H8), glucose (C6O6H12) als bestanddeel van glycogeen enz. enz. Meer... laesies op de MRI cerebrum(grote hersenen). De beide hersenhemisferen verantwoordelijk voor motorische activiteit en het denken. Meer..., die echter niet aan de MRI criteria voldoen.

Vanwege de klinisch mogelijke localisatie in het ruggenmerg wordt een MRI van het ruggenmerg gemaakt waarop een schwannoom de oorzaak van de klachten blijkt te zijn. Er wordt een flow chart gesuggereerd voor het gebruik van de MRI bij de verdenking op MS.

Spreiding in ruimte

In hoofdstuk 3 staat een mogelijke klinische definitie van spreiding in ruimte centraal. Hoewel voor de MRI regels zijn opgesteld waaraan deze moet voldoen om te mogen spreken van spreiding in ruimte, een van de voorwaarden om de diagnose MS te mogen stellen, staat er in de diagnosche criteria niet wanneer de bevindingen uit de anamese en het lichamelijk onderzoek voldoende zijn om te spreken van spreiding in ruimte.

Uit eerder onderzoek bleek dat er veel verschillen zijn tussen artsen wanneer er sprake is van spreiding in ruimte. In 2005 werd een klinisch classificatiesysteem voorgesteld om deze spreiding in ruimte uniform te definieren. In dit systeem worden de klachten en de bevindingen bij lichamelijk onderzoek vertaald naar onderliggende laesies en zo bepaald of er sprake zal zijn van één laesie (monofocaal) of meer dan één laesie (multifocaal).

In Hoofdstuk 3.1 wordt dit systeem geëvalueerd door het te vergelijken met MRI laesies. Patiënten waarvan de presentatie gedefinieerd wordt als monofocaal zouden minder laesies moeten hebben dan patienten waarvan de presentatie gedefinieerd wordt als multifocaal en zouden minder vaak moeten voldoen aan de criteria voor spreiding in ruimte volgens MRI. Hiervoor werden gegevens van alle patiënten bij aanvang en van de placeboBlindpreparaat, pseudo-geneesmiddel zonder farmacologische werking. Een placebo wordt gebruikt in dubbelblinde klinische studies (zie ook in deze woordenlijst). Bij placebo-gecontroleerde geneesmiddelenstudies wordt het te testen middel vergeleken met een placebo om te corrigeren voor eventuele positieve effecten die het gevolg zijn van de verwachting van de deelnemers en artsen Meer... patiënten over de tijd uit de BENEFIT studie gebruikt.

In deze studie wordt interferon beta-1 b met placebo vergeleken. De geïncludeerde pátiënten werden geclassificeerd als mono- of multifocaal. De multifocale patiënten bleken inderdaad meer T2 lesies en meer T1 hypointense lesies te hebben en vaker aan de MRI criteria voor spreiding in ruimte te voldoen. Er was geen verschil in het aantal aankleurende lesies. Hiermee lijkt deze classificatie inderdaad klinische betekenis te hebben.

In hoofdstuk 3.2 wordt gekeken naar de prognostische waarde van het classificatieysteem. Er wordt gekeken of er een verschil is in tijd tot een tweede episode van klachten tussen mono- en multifocale patiënten. Hierbij worden opnieuw data van (placebo) patiënten uit de BENEFIT studie gebruikt. Er blijkt geen verschil te zijn tussen mono- en multifocale patiënten in tijd tot een tweede episode (ofwel tijd tot CDMS).

Wel blijkt het risico op CDMS bij monofocale patiënten in 2 jaar groter te zijn als er 9 T2 of minimaal één met gadoliniumEen marker voor lekkage van de bloed-hersenbarrière. Gadolinium geeft een signaal op een MRI-beeld. Gadolinium kan de bloed-hersenbarrière niet passeren. Een gadolinium-signaal op een MRI-beeld na het inspuiten van gadolinium in het bloed, betekent dus dat het gadolinium via een lek in de bloed-hersenbarrière het centrale zenuwstelsel moet zijn binnengekomen. Gadolinium wordt ook gebruikt als contrastmiddel bij MRI-scans. Door lokale veranderingen in het vaatbed van weefsels worden deze beter zichtbaar in een MRI-scan. Na afloop van het MRI-onderzoek wordt het complex geleidelijk door de nieren uitgescheiden. Ook wordt gadolinium gebruikt om bloedvaten zichtbaar te maken. Meer... aankleurende lesje aanwezig is. Bij multifocale patienten hebben deze MRI parameters geen voorspellende waarde. Het lijkt er dus op dat de MRI bij monofocale patiënten een voorspellende waarde heeft, maar niet bij multifocale patiënten. Deze bevindingen wijzen erop dat bij patiënten met een CIS een nauwkeurige anamnese en lichamelijk onderzoek van belang zijn voor het risico op een tweede episode van klachten.

Proefschrift: Diagnosis and early prognosis in multiple sclerosisZiekelijke verharding van weefsel. Bij MS gaat het om de vorming van verspreide harde plekken in hersenen en ruggenmerg. Meer...
Promotoren: prof.dr. C.H. Polman en prof.dr. B.M.J. Uitdehaag
Copromotor: prof.dr. F. Barkhof
Dit onderzoek is mogelijk gemaakt door een subsidie van de Stichting MS Research.
De drukkosten van het proefschrift zijn betaald door Stichting Remmert Adriaan Laan Fonds.