De rol van ontstekingsremmende stoffen en groeifactoren bij MS.

Doel van dit onderzoek was het bepalen van de rol van de boodschapperstoffen van het immuunsysteem (cytokinen en chemokinen) en van groeifactoren in multiple sclerose (MS).

Samenvatting proefschrift Sandra Hulshof (2004)

Multiple sclerose is een ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) met een nog onbekende oorzaak. MS wordt gekenmerkt door een voortdurende nieuwe ontwikkeling en verdwijning van ontstekingshaarden met myeline-afbraak (laesies) in de witte en soms grijze stofDe gebieden in de hersenen die met zenuwcellen gevuld zijn. Deze gebieden zien er grijs uit als je de hersenen doorsnijdt en bekijkt. Meer... van de hersenen en het ruggenmerg.

Immunologisch onderzoek heeft uitgewezen dat in de laesies, ontstekingscellen verschillende stoffen produceren en uitscheiden, ontstekingsbevorderende (proinflammatoire) cytokinen genaamd. Deze stoffen zorgen voor een verhoogde ontsteking en dus een uitbreiding van de laesie.

Uit karakterisering van verschillende MS-laesies is gebleken dat MS-laesies scherp begrensd zijn en dat ze in de loop van hun ontwikkeling vanuit het centrum lijken uit te doven. Deze gegevens hebben geleid tot de aanname dat er in de MS-laesies mogelijk ook een rol is voor ontstekingsremmende of anti-inflammatoire cytokinen, stoffen die een remmende werking hebben op o.a ontstekingsbevorderende cytokinen en dus op ontsteking. Interleukine-10 en interleukine-4 zijn anti-inflammatoire cytokinen waarvan reeds bekend is dat zij een belangrijke rol spelen bij ontstekingsreacties buiten het CZS.

Afb.1 Mogelijke manier waarop het ontstekingsremmende proces onder normale omstandigheden verloopt.

Recentelijk is veel aandacht geschonken aan de betrokkenheid van cellen van het CZS, zogenaamde gliale cellen (microglia en astrocyten) bij het onderdrukken van ontsteking en immuniteit. Het is namelijk denkbaar dat het falen of een storing van het lokale onderdrukkingsmechanisme in de hersenen een rol speelt bij het ontwikkelen van chronische ontsteking in de hersenen en degeneratieve processen.

De werking van cytokinen is afhankelijk van het moment waarop zij worden uitgescheiden tijdens ontstekingsprocessen en tevens van de activiteit van de cellen waarop deze cytokinen hun werking hebben door binding aan receptoren. Voordat therapeutische interventie met bijvoorbeeld specifieke proinflammatoire cytokine inhibitoren of anti-inflammatoire cytokinen mogelijk is, is het van belang om te weten waar, wanneer en door welke gliale cellen, cytokinen worden uitgescheiden tijdens de ontwikkeling van MS-laesies.

Afb.2Mogelijke manier waarop het direct aangeboren immuunsysteem in hersenweefsel van mensen met MS verloopt, met nadruk op de onderdelen die tegen het ontstaan van ontstekingen gericht zijn.

Allereerst hebben we gekeken naar de localisatie en de expressie van interleukine-10 en interleukine-4 en hun specifieke receptoren in verschillende stadia van MS laesies. Recentelijk hebben we kunnen aantonen dat in de hersenen, de astrocyt, deze cytokinen produceert en uitscheidt.

Een tweede groep cytokinen die in de hersenen kunnen zorgen voor de ontwikkeling dan wel remming van MS-laesies zijn chemokinen. Chemokinen, spelen onder andere een belangrijke rol bij het aantrekken van ontstekingscellen vanuit het bloed. Chemokinen zijn onder te verdelen in vier families genaamd: C-, CC-, CXC- en CX3C-chemokinen. Deze benaming duidt op de eiwitstructuur van de verschillende chemokinen.

Experimenten die zijn uitgevoerd op gekweekte gliale cellen hebben laten zien dat de expressie van chemokinen gereguleerd wordt door verschillende ontstekingsbevorderende en anti-inflammatoire cytokinen. Een mogelijke gedachte is vervolgens dat de aanmaak en uitscheiding van chemokinen en de daaropvolgende aantrekking van ontstekingscellen in verschillende ziekten afhankelijk is van de tijdens die ziekte aanwezige ontstekingsbevorderende en anti-inflammatoire stoffen.

Vervolgens hebben we gekeken naar interacties tussen ontstekingsbevorderende cytokinen en de aanmaak en uitscheiding van chemokinen uit de CC-, CXC- en CX3C-familie. Dit is van essentieel belang aangezien het systeem van chemokinen en chemokine-receptoren als een potentieel therapeutisch doelwit in de behandeling van MS wordt gezien. Het onderzoek is gedaan op gekweekte humane gliale cellen. Daarbij hebben we gevonden dat in de aanmaak en uitscheiding van de chemokinen uit de CC- en de CXC-familie (CCL2, CCL3, CCL4, CCL5 en CXCL10) verschillen bestaan tussen gezonde mensen, patiënten met de ziekte van Alzheimer en MS-patiënten. Dit blijkt echter niet het geval te zijn voor CX3CL1, een chemokine uit de CX3C-familie.

Een derde groep van stoffen waaraan onderzoek is gedaan zijn groeifactoren. Dit zijn factoren die zoals de naam reeds voorspelt betrokken zijn bij de groei van bepaalde cellen, bijvoorbeeld de oligodendrocyt. Volwassen oligodendrocyten zijn de cellen in de hersenen die myelineVetachtige, witte stof die in de vorm van de zogenaamde myelineschede de zenuwvezels isolerend omhult. De myeline draagt bij tot een efficiënte zenuwgeleiding; bij myelinebeschadiging, zoals bij MS, loopt de zenuwgeleiding mank of is ze zelfs afwezig. Dit kan leiden tot diverse symptomen. Meer... maken wat belangrijk is voor een goede impulsgeleiding. In een MS-laesie wordt niet alleen de myeline maar ook de volwassen oligodendrocyt beschadigd wat leidt tot een verstoorde impulsgeleiding.

Recentelijk is bekend geworden dat eerder gedemyeliniseerde delen in de hersenen weer (gedeeltelijk) hersteld kunnen worden, ook wel remyelinisatieHet - gedeeltelijk - terugvormen van een myelineschede om een zenuwvezel, waarvan de myelineschede eerder is verdwenen. Meer... genoemd. Dit proces van herstel komt bij MS patiënten veel vaker voor dan aanvankelijk werd gedacht. De groeifactor, platelet-derived growth factor (PDGF) wordt gezien als een belangrijke factor in het optreden van remyelinisatie. Hun werking berust o.a. op het aanzetten van onvolwassen oligodendrocyten tot groeien en daardoor tot het maken van myeline op plaatsen waar volwassen oligodendrocyten zijn beschadigd.

In het laatste hoofdstuk wordt het voorkomen van PDGF en PDGF receptoren in verschillende stadia in de ontwikkeling van MS laesies beschreven.

Proefschrift S. Hulshof: MS neuropathology: Implications for anti-inflammatory cytokines, chemokines and growth factors.
Promotor: Prof dr. P. van der Valk

Dit proefschrift is gefinancierd door de Stichting MS Research

Tijdens haar studie liep Sandra Hulshof stage bij vakgroep Experimentele Embryologie, Universiteit Utrecht en verrichtte onderzoek naar effecten van overexpressie van connexine-30 en -38 in de vroege embryonale ontwikkeling van de klauwpad (Xenopus Laevis) (1997).
Een tweede stage van januari – september 1998  en werkte ze mee aan het cloneren en bestuderen van de expressie van de GnRH-receptor in de regenboogforel (Oncorhynchus mykiss) bij de vakgroep Endocrinologie Moléculaire de la Reproduction, Universiteit van Rennes

Het promotieonderzoek is uitgevoerd binnen de Onderzoeksschool Neurowetenschappen Amsterdam, op de afdeling Pathologie van het VU Medisch Centrum te Amsterdam.