neurodegeneration: a star is born

De laatste jaren zijn diverse nieuwe medicijnen op de markt gekomen voor mensen met MS. Deze medicijnen voorkomen dat ontstekingscellen vanuit het bloed zich naar het centrale zenuwstelsel verplaatsen, waardoor de vorming van nieuwe beschadigingen wordt verminderd. Ook de klachten tijdens de relapse remitting fase worden door deze medicijnen sterk verminderd.

Desondanks blijven zenuwcellen afsterven en kunnen medicijnen niet voorkomen dat de ziekte onverminderd doorgaat en dat patiënten secundair progressieve MS ontwikkelen. Een mogelijke verklaring hiervoor is dat er cellen in de hersenen zijn, waaronder astrocyten, die ontstekingsfactoren produceren. Deze hersencellen worden niet aangepakt met de huidige medicatie, waardoor de chronische ontsteking in het brein in stand wordt gehouden en het verlies van zenuwcellen doorgaat.

Samenvatting proefschrift Philip Nijland

proefschriften-150402-coverMS is een ernstige chronische inflammatoire aandoening van het centraal zenuwstelsel (CZS). De oorzaak van de ziekte is niet bekend en medicijnen die beschikbaar zijn verminderen enkel de symptomen maar niet de voortgang van de ziekte. Onderzoekers aan het VUmc onderzoeken daarom hoe het komt dat de ziekte steeds erger wordt en toch doorgaat ondanks de huidige medicatie. Hiermee hopen zij aanknopingspunten te vinden die mogelijk leiden tot de ontwikkeling van nieuwe en betere medicijnen.

Het onderzoek van promovendus Philip Nijland richt zich op een specifiek soort cel in de hersenen, de astrocyt. Astrocyten zijn stervormige cellen die een belangrijke ondersteunende rol hebben zodat de zenuwcellen goed kunnen functioneren. Er is echter nog relatief weinig bekend over de exacte functies van deze cel. Door hersenweefsel van overleden MS patiënten te onderzoeken blijkt dat astrocyten een belangrijke rol spelen in de ontstekingsreacties en bescherming van zenuwcellen in de hersenen van MS patiënten. Dit doen ze door verschillende ontstekingsfactoren, antioxidanten en energiemetabolieten te produceren.

Astrocyten en zenuwcellen kunnen in een laboratorium in leven gehouden worden. Dit maakt het mogelijk om de processen die mis gaan in MS beter te onderzoeken en daar op in te grijpen. Op deze manier is het de onderzoekers gelukt om de functie van de astrocyt zo te veranderen dat deze cellen ontstekingsprocessen kunnen remmen en zenuwcellen beschermen. Dit onderzoek laat zien dat het van groot belang is om bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen niet alleen de immuun- en zenuwcellen in ogenschouw te nemen, maar ook om op zoek te gaan naar middelen die de astrocyten stimuleren het ziekteproces in MS patiënten tegen te gaan.

Bevindingen

  1. Astrocyten produceren de schadelijke ontstekingsfactor ceramide in MS laesies. Hierdoor opent de bloed-hersenbarriere zich waardoor immuuncellen de hersenen binnen kunnen dringen. Dit proces kan echt gestopt worden door astrocytes Gilenya te geven. Dit verminderd de ceramide productie en de gevolgen daarvan. (van Doorn, Nijland et al. ACTA neuropathologia 2012.);
  2. Astrocyten produceren meer van het beschermde eiwt PGC-1alpha. Dit leidt tot een verhoogde productie van antioxidanten en anti-onstekekingsfactor en heeft in tegenstellen tot ceramide juist een beschermende functie Nijland et al. ACTA neurpath. Communication 2014;
  3. In astrocyten in MS laesies, komen eiwitten die betrokken zijn bij de productie en transport van lactaat, meer voor in vergelijking met de astrocyten in gebieden die normaal gemyeliniseerd zijn. In de gedemyeliniseerde axonen vonden we meer enzymen die lactaat omzetten in bruikbare energie dan in de gemyeliniseerde axonen. Dit impliceert dat astrocyten de omliggende, in energienood verkerende, axonen proberen te voeden met lactaat. Lactaat levert ten opzichte van glucose veel sneller energie op voor de neuronen. Daarnaast komen bij de omzetting van lactaat in bruikbare energie antioxidantmoleculen vrij die de zenuwcellen kunnen beschermen tegen oxidatieve schade. In tegenstelling tot astrocyten hebben gedemyeliniseerde axonen in MS laesies minder glucose- en lactaattransport eiwitten dan in de normaal gemyeliniseerde gebieden. Bovendien komt een ander essentieel enzym (alpha-ketoglutaraatdehydrogenase), dat eveneens nodig is om vanuit lactaat energie te produceren, veel minder voor in zenuwcellen in een MS laesie. De zenuwcellen in MS laesies hebben dus problemen met hun energiehuishouding. Daardoor kunnen ze mogelijk niet optimaal profiteren van de steun van de astrocyten die de in energienood verkerende zenuwcellen proberen te voeden. Dit proces draagt wellicht bij aan het verlies van de zenuwcellen. (Nijland et al. 2014 GLIA. en deels in prep. zie link onderaan*);
  4. Overexpressie van PGC-1alpha in astrocyten kan omliggende neuronen beschermen tegen oxidatieve schade (in vitro, coculture). Nijland et al. ACTA neurpath. Communication 2014

Conclusies

In dit proefschrift hebben we laten zien dat astrocyten een belangrijke rol spelen in de ontstekingsreactie en in de bescherming van zenuwcellen in MS laesies. Dit doen ze door verschillende ontstekingsfactoren, antioxidanten en energiemtabolietn te produceren. Hoewel de huidige medicijnen het immuunsysteem kunnen remmen, lukt het niet om het geprikkelde brein tot rust te laten komen en dus de progressie van de zieke te vertragen. Hiertoe is het van essentieel belang om beschermende neuroprotectieve therapieën te ontwikkelen die de schade aan de zenuwcellen kunnen beperken en herstellen. Astrocyten zijn als sterspelers in diverse hersenfuncties uitermate geschikt om zowel de lokale ontstekingen in de hersenen van MS patiënten te remmen alsmede de omliggende cellen te beschermen. Het is daarom van groot belang om bij de ontwikkeling van nieuwe medicijnen niet alleen de immuun- en zenuwcellen in ogenschouw te nemen, maar ook om op zoek te gaan naar medicijnen die de astrocyten stimuleren het ziekteproces in mensen met MS tegen te gaan.

* Philip Nijland in blad GLIA (2014) : Glucose- en lactaattransporters in MS-laesies; zie www.vumc.nl

Proefschrift: Astrocytes in MS associated neurodegeneration;
a star is born
Promotors: prof.dr. P. van der Valk, prof.dr. H.E. de Vries; prof.dr. J. van Horssen

Deze studie is gesubsidieerd door Stichting MS Research

Curriculum Vitae

Personalia:

Naam:     Philip G. Nijland
Geboren:Veghel, 28 september 1986

 Opleiding:
2004 VWO Hermann Wesselink College Amstelveen

2007 Biomedische Wetenschappen, VU, bachelor

2008-2010 Biomedische Wetenschappen, VU, masters

 Werkervaring:

2008 Onderzoeksassistent Kreatech Diagnostics Amsterdam

2014 – onderzoeker afd. Moleculaire Celbiologie en Immunologie VUmc in samenwerking met het Imperial College London

proefschriften-150402-nijland

Promotie:

2 april 2015, VU Amsterdam

Relatie met MS:

‘Ik heb altijd een grote interesse in tumorimmunologie gehad en heb daar ook mijn afsluitende stage in gedaan. Hier kwam ik echter in contact met één van mijn huidige promotoren, Jack van Horssen. Hij is als onderzoeker verbonden aan het MS centrum Amsterdam en was op zoek naar een nieuwe promovendus. Ik heb vervolgens het project gelezen, vond het toch wel heel erg interessant, ook al was het geen tumorimmunologie, en heb gesolliciteerd.

Ik heb nog geen seconde spijt gehad van deze beslissing. Sterker nog, ik ben alleen maar meer geïnteresseerd en gefascineerd geraakt in het onderzoeken van deze verschrikkelijke ziekte. Ik weet inmiddels ook wat MS in de praktijk betekend want mijn schoonmoeder heeft MS. Ik ben daarom ook blij dat ik nog een jaar extra onderzoek mag doen naar de mogelijke oorzaak van progressieve MS.