Antistoffen tegen neurale antigenen bij MS

Immuunreacties tegen chemische bestanddelen die inaxonen (uitlopers van zenuwcellen) vóórkomen moet jeniet slechts beschouwen als maat voor de hoeveelheid axonale schade, maar deze reacties zijn zelf juist veroorzaker van axonale schade die leidt tot onherstelbare neurologische klachten en verergering van ziekte.

Samenvatting proefschrift H.G. Huizinga

Multiple sclerose (MS) is een neurologische aandoening, waarbij ontstekingshaarden (laesies) in de hersenen en het ruggenmerg leiden tot uitvalsverschijnselen en problemen bij het zien en voelen. In de leasies bevinden zich ontstekingscellen van het afweersysteem die myelineVetachtige, witte stof die in de vorm van de zogenaamde myelineschede de zenuwvezels isolerend omhult. De myeline draagt bij tot een efficiënte zenuwgeleiding; bij myelinebeschadiging, zoals bij MS, loopt de zenuwgeleiding mank of is ze zelfs afwezig. Dit kan leiden tot diverse symptomen. Meer... aantasten, een vettige laag rondom zenuwuitlopers die zorgt voor snelle zenuwgeleiding. Door het verdwijnen van deze myelineschede worden zenuwimpulsen niet meer doorgegeven waardoor de uitvalsverschijnselen ontstaan. Niet alleen het myeline wordt aangetast maar ook de zenuwuitloper (axon) zelf kan beschadigd raken en juist deze axonale schade is essentieel in het ziekteproces van patiënten met MS. Aangezien het herstel van zenuwen in het centrale zenuwstelsel uiterst gering is, zal de schade namelijk leiden tot onherstelbare neurologische klachten, die kenmerkend zijn voor de progressieve fase van de ziekte. Hoe de schade veroorzaakt wordt, is nog niet precies bekend. In dit proefschrift wordt onderzocht of axonale schade veroorzaakt kan worden door een reactie van ontstekingscellen tegen componenten van axonen of zenuwcellen (neuronen). Deze antineuronale reacties komen ook voor bij andere neurologische aandoeningen zoals het Guillain-Barré syndroom.

Bewijs voor antineurale reacties

In de literatuur is gezocht naar bewijs voor schadelijke antineuronale reacties in verschillende aandoeningen van het perifere en centrale zenuwstelsel en naar bewijs voor het bestaan van antineuronale reacties in MS. Verschillende studies beschrijvendat MS-patiënten antistoffen in het bloed hebben tegen axonale componenten zoals de lichte keten van neurofilamentNeurofilamenten zijn eiwitten die uitsluitend in zenuwcellen voorkomen en deze stabiliseren en hen een geraamte geven. Er zijn meerdere varianten van de neurofilamenten waarvan de zogenaamde Neurofilament Light chain voor MS heel passend blijkt te zijn. Meer... (NF-L), een eiwiteen chemische stof, die is opgebouwd uit een aaneenschakeling van kleine moleculen (aminozuren. Die bevatten als kenmerk alle stikstof. Van die aminozuren zijn er 20 verschillende. De volgorde waarin ze aan elkaar geknoopt worden is geregeld vanuit de kernen van de cellen volgens een daarin opgeslagen vaste volgorde van 4 stoffen, de 'basen'. De volgorde waarin de basen aan elkaar geknoopt zijn is dus bepalend voor de samenstelling van een eiwit. Zo'n streng basen vormt samen een molecuul DNA. Het bevindt zich in één van de kernlissen in de kern -zie chromosomen. Een hoofdtaak van eiwitten is het regelen van de stofwisseling - zie enzymen. Eiwitten kunnen ook dienen als bouwmateriaal voor het lichaam. Ze maken dan onderdeel uit van de stofwisseling. Meer... dat belangrijk is voor de vorm en stevigheid van de zenuwuitlopers. Weinig is echter bekend over de cellulaire reacties tegen axonale componenten endaarom is de cellulaire reactie tegen NF-L in kaart gebracht. De witte bloedcellen van MS-patiënten reageerden inderdaad tegen NF-L middels celdeling. De celdeling vond plaats door T cellen van het CD4 type en van het CD8 type. Aangezien de reacties van patiënten niet verschilden van die van gezonde controles, kan aangenomen worden dat de cellulaire reacties tegen NF-L behoren tot het normale repertoire van immuunreacties.

Een actieve rol van antigeen presenterende cellen

Antigen-presenterende cellen (APC) spelen een belangrijke rol bij het tot stand komen en het moduleren van een immuunreactie. Deze cellen zijn in staat om bacteriën en celresten op te nemen en deze in stukjes te ‘presenteren’ aan de T cellen die vervolgens de verdere afweerreactie in gang zetten. Er is onderzocht of ook beschadigde axonen in de hersenen van MS-patiënten worden opgenomen door APC. In 80 procent van de onderzochte MS-hersenweefsels konden beschadigde axonen worden aangetoond die helemaal omgeven waren door een APC. Bij controle proefpersonen kon dit slechts in 20 procent van de hersenweefsels worden aangetoond. Dit suggereert dat in hersenweefsel van MS-patiënten de beschadigde axonen kunnen worden opgenomen door APC. De APC kunnen migreren naar de lymfeklier om daar een afweerreactie opgang te brengen. Daarnaast kunnen APC in de hersenen een belangrijke rol spelen bij het (re-)activeren van binnengetreden T cellen.

Axonale componenten in de lymfeklieren

Er is onderzocht of axonale componenten ook aanwezig waren in de lymfeklieren in de hals van patiënten met MS en van dieren met experimentele autoimmuun encefalomyelitis (EAEexperimental autoimmune encephalomyelitis= experimentele auto-immuunontsteking van de myeline in de hersenen, het diermodel van MS. Meer...) — een diermodel voor MS. De axonale componenten bleken aanwezig in cellen die ook humane leukocyten antigenen en CD40 moleculen maken. Dit suggereert dat deze cellen als APC kunnen functioneren. De cellen met axonale componenten maakten veel ontstekingsbevorderende stoffen aan, terwijl de cellen met myeline bestanddelen juist ontstekingsremmende factoren aanmaakten.

Axonale componenten als ziekte-oorzaak

Er is onderzocht of een immuunreactie tegen de axonale component NF-L ook kan leiden tot schade aan axonen en neurologische ziekte. Door muizen in te spuiten met een mengsel van NF-L en olie met daarin bacteriën, werd een immuunreactie opgewekt tegen NF-L. De muizen ontwikkelden verlammingen en spasticiteit, verschijnselen die ook vaak voorkomen bij MS-patiënten. Het ruggenmerg van aangedane dieren bevatte veel myelineschedes waar axonen beschadigd of zelfs geheel verdwenen waren. Hoe de ziekte precies ontstaat is nog niet duidelijk, mogelijk spelen T cellen van het CD4 type die de ontstekingsbevorderende stofEen in de biochemie vóórkomende natuurlijke en scherp te onderkennen en te beschrijven chemische stof, bijvoorbeeld het aminozuur alanine (C3NO2H8), glucose (C6O6H12) als bestanddeel van glycogeen enz. enz. Meer... interferon-gamma maken, een belangrijke rol.

De immuunreactie veroorzaakt verdere axonenschade

Tot slot is onderzocht of een immuunreactie tegen een axonale component ook leidt tot meer schade aan axonen. De lokaties van de ontstekingshaarden alsmede de hoeveelheid myeline en axonale schade werd bepaald in muizen die neurologische verschijnselen hadden ontwikkeld door een NF-L-immuunreactie of door een immuunreactie tegen een myeline component. De muizen met een immuunreactie tegen NF-L hadden vooral laesies in de achterstreng en de grijze stofDe gebieden in de hersenen die met zenuwcellen gevuld zijn. Deze gebieden zien er grijs uit als je de hersenen doorsnijdt en bekijkt. Meer... van het ruggenmerg en hadden significant meer schade aan axonen dan muizen met een immuunreactie tegen myeline die juist meer laesies hadden in de voor- en zijstreng van het ruggenmerg. De schade aan myeline was vergelijkbaar in beide groepen. Waarschijnlijk zorgt de immuunreactie tegen NF-L voor primaire schade aan axonen en is de schade aan myeline een secundair gevolg.

Conclusies

1. Naast antistoffen tegen NF-L komen ook cellulaire reacties voor bij zowel patiënten met MS als controle proefpersonen;
2. Beschadigde axonen worden omgeven door APC in MS laesies en neuronale componenten zijn aanwezig in APC in lymfeklieren in de hals van MS-patiënten en dieren met EAE. Deze cellen zijn mogelijk betrokken bij het op gang brengen en het in stand houden van de antineuronale immuunreactie;
3. Immuunreacties tegen axonale componenten zoals NF-L kunnen leiden tot neurologische ziekteverschijnselen en primaire axonale schade. Dit betekent dat, in mensen, immuunreacties tegen axonale componenten niet slechts beschouwd moeten worden als maat voor de hoeveelheid axonale schade, maar dat deze reacties juist cruciaal kunnen zijn in het induceren van axonale schade die leidt tot onherstelbare neurologische klachten en progressie van ziekte.

Proefschrift: “Autoimmunity to Neuronal Antigens in Multiple Sclerosis”
Promotor: prof.dr. J.C. Laman
Co-promotor: dr. S. Amor
Dit promotieonderzoek is gesubsidieerd door Stichting MS Research. Het drukken van het proefschrift is financieel mogelijk gemaakt door het BPRC,de Erasmus Universiteit, de J.E.Jurriaanstichting en Stichting MS Research