Acquired demyelinating syndromes

and paediatric MS

Verworven demyeliniserende syndromen en MS bij kinderen

MS presenteert zich vooral op jongvolwassen leeftijd. Echter MS kan ook al bij kinderen voorkomen. Door toegenomen belangstelling hiervoor wordt deze ziekte ook vaker bij kinderen herkend. Er bestaan ook andere, mindere bekende inflammatoire demyeliniserende ziekten die bij volwassenen en kinderen kunnen voorkomen. Voorbeelden zijn acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) en neuromyelitis optica (NMO).

Door Immy Ketelslegers*

Bij kinderen worden de hierbovengenoemde subgroepen van aandoeningen samen ook wel aangeduid als ‘acquired demyelinating syndromes’ (ADS). Al deze ziekten kunnen eenmalig voorkomen (monofasisch beloop) of recidiveren en/of een chronische ziekte worden (zoals MS). Het is belangrijk om deze zeldzame ziekten te kennen en herkennen, en ziekte-specifieke kenmerken te vinden die al vroeg in het beloop een diagnose MS kunnen voorspellen. In dit proefschrift worden de ziektekenmerken van deze verschillende verworven demyeliniserende syndromen beschreven, waarbij de nadruk is gelegd op ADS en MS bij kinderen.

Toen met de PROUDkids studie (PRedicting the OUtcome of a Demyelinating event in children) werd gestart, was nog onbekend wat de incidentieHet percentage nieuwe gevallen van een bepaalde ziekte in een gemeenschap gedurende een jaar. Voor MS in Nederland is bijvoorbeeld de incidentie 0,004 %. Dit betekent dat er per 100.000 inwoners ieder jaar 4 nieuwe diagnoses MS bij komen.Gegevens uit 1996. Meer... van ADS zou zijn. Van januari 2007 tot december 2010 werden 86 kinderen met een diagnose van ADS in Nederland geïncludeerd in het onderzoek. Hieruit volgt een landelijke incidentie van 0,66/100.000 kinderen per jaar. Bij kinderen komt vaker een ‘polyfocaal’ ziektedebuut voor, dat wil zeggen meerdere ontstekingen op verschillende plaatsen in het CZS tegelijkertijd.

De meeste kinderen hadden een polyfocaal begin van hun ziekte zonder encefalopathie (30%), gevolgd door een polyfocaal ziektedebuut met encefalopathie (24%), neuritis opticaOogzenuwontsteking Meer... (NO, 22%), een monofocaal ziektedebuut (16%), myelitisRuggenmergontsteking, kan soms leiden tot dwarslesie (myelitis transversa) Meer... transversa (MT, 3%), en neuromyelitis optica (3%). De patiënten die een monofocaal begin van hun ziekte hadden waren ouder dan beide groepen patiënten met een polyfocaal begin van de ziekte. In bijna alle subgroepen (behalve in de groep patiënten met NO) kwamen iets meer meisjes dan jongens voor, echter er was geen verschil in de verdeling van meisjes en jongens tussen de groepen. Bijna een derde van de patiënten had een niet-Europese afkomst. Tot op heden kreeg 23% van alle patiënten met ADS de diagnose MS.

ADEM is zeldzaam, maar op de kinderleeftijd de meest frequent voorkomende subgroep van ADS. Daarom wordt ADEM ook vaak beschouwd als een ziekte van de kinderleeftijd. Maar het kan, zij het nog veel minder vaak, ook op volwassen leeftijd voorkomen. We hebben de klinische presentatie, het herstel en ziektebeloop van ADEM beschreven en deze kenmerken vergeleken tussen kinderen en volwassenen. De klinische presentatie en MRI kenmerken waren min of meer hetzelfde tussen beide groepen. Het ziektebeloop lijkt ernstiger te zijn bij volwassenen, aangezien de duur van het verblijf in het ziekenhuis langer was, en ze vaker op de intensive care unit moesten worden opgenomen. Overlijden als gevolg van de ziekte komt maar zelden voor, echter vaker bij volwassen patiënten.

In het algemeen wordt gedacht dat het herstel na ADEM vaak goed is, maar bij volwassen patiënten was dit slechter dan bij kinderen. Slechts 15% van de volwassenen hadden een volledig motorisch herstel, in tegenstelling tot 58% van de kinderen. Ongeveer 20% van alle patiënten hadden een recidiverende ziekte, maar slecht 6% kreeg een uiteindelijke diagnose MS. Dit is een lager aantal patiënten dan in het verleden werd aangenomen. Verder was er een opvallende groep van zeven patiënten die na de initiële episode van ADEM een of meer recidieven kregen van NO. Mogelijk moeten deze patiënten als een aparte groep worden beschouwd.

Het is lastig om de verschillende ADS subgroepen van elkaar te onderscheiden op basis van alleen de klinische symptomen. MRI zou dus een nuttig hulpmiddel kunnen zijn om de diagnose ADS te stellen en de verschillende subgroepen te onderscheiden bij de eerste presentatie van de ziekte. Tot op heden zijn er diverse sets MRI criteria voor kinderen met MS of andere ADS beschikbaar: Barkhof criteria, KIDMUS criteria, Callen MS-ADEM criteria, en Callen diagnostic MS criteria.

We hebben onderzocht welke van deze sets het best bruikbaar is om het onderscheid tussen MS en ADEM te maken bij het debuut van de ziekte, aangezien ADEM de meest lastige differentiële diagnose van MS is bij het debuut op de kinderleeftijd. De Callen MS-ADEM criteria bleken het meest geschikt om het onderscheid van een eerste aanvaleen terugval in - of opflakkering van - MS. Een periode met klachten, die ook wel schub of exacerbatie wordt genoemd. Meer... van MS te maken met een monofasische ADEM (sensitiviteit 75% en specificiteit 95%). Hiervoor moet aan minimaal 2 van de volgende karakteristieken worden voldaan: de aanwezigheid van minimaal twee periventriculaire laesies, de aanwezigheid van black holes, en/of de afwezigheid van een diffuse bilaterale verdeling van de laesies.

Als het gaat om de gevolgen van MS bij kinderen, hebben tot op heden de meeste studies zich gericht op cognitieve verslechtering. Vermoeidheid en depressie zijn echter ook bekende en belangrijke symptomen van MS op de volwassen leeftijd, en deze ziekteverschijnselen kunnen een grote impact op de kwaliteit van leven hebben. We onderzochten of vermoeidheid en depressie ook bij kinderen voorkomen in een kleine groep kinderen met MS, monofasische ADEM en gezonde kinderen, aan de hand van verschillende vragenlijsten. Met name vermoeidheid bleek vaker voor te komen bij kinderen met MS in vergelijking met beide andere groepen. Vermoeidheid en depressie waren gecorreleerd in de groep met MS patiënten. De MS patiënten ervoeren een slechtere gezondheid-gerelateerde kwaliteit van leven (domeinen: functioneren van het bewegingsapparaat, cognitief functioneren en interactie met leeftijdsgenoten). Aangezien het hier om ‘verborgen’ beperkingen gaat, moet de behandelend arts zelf zich bewust zijn van het voorkomen van deze ziektekenmerken en ingrijpen indien nodig.

Het bepalen van antistoffen gericht tegen het eiwiteen chemische stof, die is opgebouwd uit een aaneenschakeling van kleine moleculen (aminozuren. Die bevatten als kenmerk alle stikstof. Van die aminozuren zijn er 20 verschillende. De volgorde waarin ze aan elkaar geknoopt worden is geregeld vanuit de kernen van de cellen volgens een daarin opgeslagen vaste volgorde van 4 stoffen, de 'basen'. De volgorde waarin de basen aan elkaar geknoopt zijn is dus bepalend voor de samenstelling van een eiwit. Zo'n streng basen vormt samen een molecuul DNA. Het bevindt zich in één van de kernlissen in de kern -zie chromosomen. Een hoofdtaak van eiwitten is het regelen van de stofwisseling - zie enzymen. Eiwitten kunnen ook dienen als bouwmateriaal voor het lichaam. Ze maken dan onderdeel uit van de stofwisseling. Meer... aquaporine-4 (AQP4) in het bloed, kan helpen om het onderscheid tussen NMO en MS te maken. Hiervoor onderzochten we in totaal 273 patiënten met inflammatoire demyeliniserende aandoeningen van het CZS. Patiënten met NMO konden met 99% zekerheid worden onderscheiden van alle andere patiënten. Onze cell-based assay heeft een sensitiviteit van 56% in de gehele groep van NMO patiënten, en van 74% in alleen de patiënten met een recidiverende NMO.

Een interessante bevinding was de afwezigheid van antistoffen in de groep monofasische NMO patiënten. Van sommige patiënten met een recidiverende ziekte konden longitudinaal verkregen samples worden onderzocht, en deze toonden aan dat de antistoffen aanwezig bleven gedurende het beloop. Onze hypothese is dat monofasische NMO een andere ziekte is dan recidiverende NMO.

Antistoffen gericht tegen myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG) zijn een interessante kandidaat om te gebruiken als ziekte-specifieke biomarkerEen gegeven waaraan een onderzoeker of arts de symptomen van een ziekte kan herkennen. Meer... voor ADS op de kinderleeftijd. Deze antistoffen waren aanwezig bij 15% van alle kinderen met ADS, bij geen van de gezonde kinderen of kinderen met andere neurologische ziekten, en bij slechts één volwassen patiënt met ADEM. Tot op heden is nog onbekend hoe de subgroepen van patiënten bij wie deze antistoffen aanwezig zijn geclassificeerd moeten worden.

In onze studie bleken de antistoffen vooral aantoonbaar bij jonge kinderen met een ADEM-achtig fenotype, zoals kinderen met een polyfocaal ziektedebuut met encefalopathie (bij 42% van de patiënten in deze groep), of een subgroep van patiënten met een polyfocal ziektedebuut zonder encefalopathie die geen kenmerken van MS hebben. Verder zijn de antistoffen aanwezig bij subgroepen patiënten met AQP4-antistof negatieve NMO of NMO spectrum ziekten. Een interessante subgroep bevat de patiënten met ADEM bij debuut, gevolgd door recidiverende NO. Geen van de patiënten bij wie MOG-antistoffen konden worden aangetoond, kregen een latere diagnose MS. De aanwezigheid van de antistoffen pleit mogelijk tegen MS.

* In het juni – nummer van MSzien verschijnt een interview met Immy Keteslegers

Promotie: Acquired demyelinating syndromes and paediatric MS
Promotor: Prof.dr. RQ Hintzen
Copromotor: dr. CE Catsman-Berrevoets