Focus op Neuromyelitis Optica en jeugd-onset MS

Demyeliniserende syndromen (ADS) bestrijken een breed spectrum van inflammatoire demyeliniserende syndromen in het CZS, waarvan MS het meest voorkomende subtype is. Dit onderzoek richt zich op 2 klinische subtypes van ADS: a. Neuromyelitis Optica Spectrum Stoornissen (NMOSD) en b. Jeugd-onset ADS zoals MS.

Promotie: Daniëlle van Pelt, 12 oktober 2016 ErasmusMC

Bewustwording en erkenning van ongewone demyeliniserende MS subtypes zijn van belang omdat zij een verschillende diagnostische en therapeutische benadering vereisen. In dit proefschrift zijn de klinische kenmerken van NMOSD en juveniele MS verduidelijkt om de diagnose te kunnen verbeteren. Het eerste deel van dit proefschrift gaat over Neuromyelitis Optica Spectrum (NMO). Eén van de doelen van het onderzoek was het bepalen van de incidentie van NMO in Nederland.

In  hoofdstuk 1 wordt het heterogene spectrum van ADS beschreven. Tevens wordt de huidige kennis van NMO en MS op de kinderleeftijd samengevat. NMO is een zeldzame variant van MS en wordt vooral gekenmerkt door ontstekingen van de oogzenuw(en) en/of het ruggenmerg. Het merendeel van de NMO patiënten heeft bijzondere antistoffen in het bloed (anti-aquaporine-4, anti-AQP4). In dit hoofdstuk wordt het hele spectrum van ADS bij kinderen en de risicofactoren en ziektebeloop van MS bij kinderen beschreven.

In hoofdstuk 2 rapporteren we dat er ongeveer 15 anti-AQP4 positieve NMO patiënten per jaar worden gediagnostiseerd in Nederland, een kans van bijna 1 op de miljoen. Ongeveer 77% van de NMO patiënten heeft AQP4-antistoffen. Dit betekent dat nagenoeg een kwart van de NMO patiënten niet wordt geïdentificeerd door de anti-AQP4 test. Ook onderzochten we nieuwe biomarkers voor anti-AQP4 negatieve NMO patiënten.

Hoofdstuk 3 Kunnen antistoffen gericht tegen myeline oligodendrocyt glycoproteine (anti-MOG) fungeren als een diagnostische marker in anti-AQP4 negatieve NMO patiënten? In 20 van de 61 anti-AQP4 negatieve NMO patiënten waren MOG-antistoffen aantoonbaar. Zij hadden vaak ook een oogzenuw- en ruggenmergontsteking tegelijkertijd. In het algemeen hebben de anti-MOG positieve NMO patiënten vaker een gunstiger en éénmalig ziektebeloop.

Het tweede deel van dit proefschrift beschrijft het spectrum van ADS bij kinderen. Het hoofddoel van het onderzoek naar ADS op de kinderleeftijd is het vinden van potentiële markers die vroeg in het ziektebeloop de kinderen met MS kunnen identificeren, het liefst tijdens de eerste aanval.

In hoofdstuk 4 en 5 wordt de rol van MRI bestudeerd om kinderen met verschillende vormen van ADS van elkaar te kunnen onderscheiden. In hoofdstuk 4 onderzochten we de in 2012 gereviseerde internationale diagnostische criteria voor ADS bij kinderen. Deze nieuwe criteria geven een betrouwbare en snellere MS diagnose waardoor vroeg gestart kan worden met de onderhoudsbehandeling voor MS. Daarnaast, zijn de Verhey MRI criteria gevalideerd in het Nederlandse ADS cohort. Deze Verhey criteria identificeren nauwkeurig de kinderen met MS (hoofdstuk 5).

In hoofdstuk 6 hebben we het ziektebeloop van kinderen met een eerste aanval van CZS demyelinisatie zonder encephalopathie (Clinically isolated syndrome, CIS) vergeleken met het beloop van volwassenen met CIS. Kinderen met CIS hebben een meer inflammatoir ziektebeloop dan volwassenen, wat blijkt uit het hoge aantal MS diagnoses, de korte tijd tot MS diagnose, hoge aanvalsfrequentie, de vele afwijkingen op de MRI en het ontstekingsbeeld in het hersenvocht bij kinderen. Dit zou een argument kunnen zijn om bij kinderen met CIS en een hoog risico op MS al vroeg te starten met ontstekingsremmende onderhoudsbehandeling. We presenteren een predictieregel om kinderen met CIS en een hoog risico op MS te kunnen identificeren.

In hoofdstuk 7 zijn met behulp van een gecombineerde genetische risicoscore onderzocht of deze genen zijn geassocieerd met een risico op MS op de kinderleeftijd. We vonden significant hogere genetische risicoscores in kinderen met MS in vergelijking met de kinderen met éénmalige ADS. De 57 genetische MS risicovarianten hebben afzonderlijk een relatief klein effect, maar het gecombineerde effect is groter dan het effect van het bekendste en grootste MS risicogen HLA-DRB1*15.

In hoofdstuk 8  wordt beschreven dat Anti-MOG aanwezig is bij 18% van de kinderen met ADS. Anti-MOG wordt met name gevonden bij jonge kinderen met ADEM en ook bij een paar kinderen met anti-AQP4 negatieve NMO. In deze studie zijn vier kinderen gevonden met een nieuwe klinische entiteit van ADEM gevolgd door recidiverende oogzenuwontstekingen (ADEM-ON). Kinderen met ADEM-ON hebben een recidiverend ziektebeeld, maar voldoen niet aan de diagnostische criteria voor MS.

In hoofdstuk 9 is gezocht naar nieuwe biomarkers in het hersenvocht van kinderen met MS en vonden we een overschot van eiwitten gerelateerd aan de grijze stof van het CZS. In het hersenvocht van kinderen met een éénmalige vorm van ADS hebben we een overschot gevonden van eiwitten die gerelateerd zijn aan het aangeboren afweersysteem. Deze verschillende geïdentificeerde eiwitten suggereren dat verschillende ziektemechanismen een rol spelen bij éénmalige ADS en MS op de kinderleeftijd. Het overschot van eiwitten gerelateerd aan de CZS grijze stof in het hersenvocht laat zien dat neurodegeneratie al vroeg in het ziektebeloop optreedt.

In  hoofdstuk 10 zijn de belangrijkste bevindingen uit deze studies samengevat en staan aanbevelingen voor toekomstig onderzoek.

Promovenda: D. van Pelt

Titel proefschrift: Acquired Demyelinating Syndromes Focus on Neuromyelitis Optica and childhood-onset Multiple Sclerosis

Promotor: Prof.dr. R.Q. Hintzen Copromotor: Dr. R.F. Neuteboom

 

Curriculum Vitae
Personalia:

Naam:     Elles Daniëlle van Pelt-Gravesteijn, gehuwd met Thomas Gravesteijn
Geboren: Gouda, 2 december 1985 Opleiding:
2004 Sint Antonius College in Gouda;
2010 Medicijnen Erasmus Universiteit, Rotterdam

 Werkervaring:

2010-2011 – Groene Hart Ziekenhuis Gouda
2011-2014 – MS Centrum Erasmus MC, coordinator PROUDkids studie
2014- heden – MS Centrum Erasmus MC, neuroloog in opleiding
2016- heden – MS Centrum Erasmus MS, neuroloog-onderzoeker

Promotie:

12 oktober 2016, ErasmusMC

Relatie met MS:

Dit bericht heeft 0 reacties

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.