• 0 Reacties

In het medisch wetenschappelijk tijdschrift Lancet Neurology geven ervaren wetenschappers een beschrijving van progressieve multiple sclerose. Het gaat daarbij om de progressieve vormen primair (PP MS) en secondair (SP MS).

De oorzaak van de ziekte is helaas nog niet bekend. In februari is het eerste van drie geplande artikelen verschenen over onderzoek dat belangrijke kansen op succes biedt bij het vinden van de oorzaak of oorzaken van Progressieve MS

Overzicht

De auteurs veronderstellen dat een ontsteking in het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg, verder aan te duiden als ‘brein’) aan het begin van progressieve MS een serie storingen veroorzaakt die daarna leiden tot afbraak van de beschermende laag myeline om zenuwen en tot afbraak van zenuwcellen. Deze storingen worden erger als het brein ouder wordt en de letsels (littekens) zich ophopen. Zij achten het echter niet onmogelijk, dat de volgorde andersom is en dat de storingen er eerder zijn dan de ontstekingen. Een bewijs voor de juiste volgorde ontbreekt.

Belangrijke mogelijke oorzaken van Progressieve MS zijn activering van het immuunsysteem in het brein, chronische schade door geactiveerde atomen (oxydanten) en schade aan de mitochondriën. Mitochondriën zijn kleine deeltjes die voor de chemische ‘ademhaling’ van de cel zorgen zodat onder verbruik van zuurstof energie voor de cel geproduceerd wordt zodat die goed zijn functie kan uitoefenen. Met name deze schade aan mitochondriën zou wel eens van beslissend belang kunnen zijn. Deze storing leidt namelijk tot stress van de zenuwcel waardoor het noodzakelijke evenwicht van stoffen ontbreekt, dat voor geleiding van signalen naar het lichaam nodig is.

Dit alles betekent, dat een behandeling voor Progressieve MS gezocht moet worden in een combinatie van ontstekingsremmende en zenuwherstellende maatregelen.

Verschil tussen Progressieve en Relapsing Remitting MS

Het meest opvallende bij Progressieve MS is het in het verloop van de ziekte steeds meer verschrompelen van het brein. Dit in tegenstelling tot RR MS, dat naast de schubs vooral gekenmerkt wordt door de duidelijke littekens in het brein, waaraan de naam ‘multiple sclerose’ ontleend is. Deze littekens (‘plaques’) ontstaan tengevolge van een te grote doorgankelijkheid van de scheidingswand tussen het brein en de rest van het lichaam, waardoor immuuncellen uit het bloed kunnen binnendringen die door het immuunsysteem van het brein als vijandig worden gezien. Dit leidt tot de littekens in de zogeheten ‘witte stof’ van het brein.

Deze verschijnselen vind je bij Progressieve MS niet of nauwelijks. De aanwezige littekens verdwijnen snel en leiden dan tot een afname van het breinvolume. De schade aan zenuwen is in het begin van de ziekte niet groot en de ziekteverschijnselen zijn gering. Het brein kent ter compensatie vele omwegen die signaaloverdracht mogelijk blijven maken. Bij langdurige ziekte treedt versnelde invaliditeit op. Bij ernstig invalide mensen kan het totale volumeverlies van het brein oplopen tot zeventig procent van het oorspronkelijke volume.

Een belangrijk verschijnsel bij Progressieve MS is schade aan de hersenschors (cortex). De schade hieraan veroorzaakt storingen in de cognitieve vermogens, zoals bijvoorbeeld het geheugen. Bij Progressieve MS vind je afwijkingen in de niet-zenuwcellen van de hersenen (glia) en beschadigingen van de zenuwen, ook in normaal uitziende weefsels.

Een mogelijkheid voor het ontstaan van myelineschade is dat de natuurlijk optredende afbraak niet wordt gecompenseerd door de ook natuurlijk optredende aanmaak. De meeste littekens vertonen geen aanmaak van nieuw myeline, maar dit is niet altijd zo. Je vindt dat het vaakst bij mensen, die overleden zijn in de laatste stadia van MS bij wie chronische ontstekingen en actieve weefselschade tot een laag niveau waren gedaald. Deze bevinding zou er toe kunnen leiden, dat je bij een behandeling om herstel te bevorderen tegelijk ook ontstekingremmende medicijnen zou moeten gebruiken.

Een vervelende bijkomstigheid bij het onderzoek naar Progressieve MS is dat de verschijnselen ervan niet of in slechts geringe mate bij dieren optreden.

Ontstekingen

Bij MS zijn in de vroege fase altijd ontstekingen opgetreden. De mate van infiltratie van immuuncellen van buiten het brein naar binnen hangt samen met de maat van de beschadigingen in het brein. Niet duidelijk is echter of hier sprake is van oorzaak of gevolg. Bij mensen met gevorderde Progressieve MS is het aantal ontstekingbevorderende cellen vaak niet anders dan bij gezonde mensen. Ook de mate van myeline-afbraak en acute zenuwschade is vaak niet abnormaal. Of bij deze mensen met gevorderde ziekte ook de snelheid van volumevermindering van het brein afneemt is niet bekend.

Bij Progressieve MS is de mate van ontsteking, zoals wel bij RRMS, niet gerelateerd aan de mate van schade aan de scheidingswand van het brein met de rest van het lichaam, de zogeheten bloed-hersenbarriẻre. Dit suggereert dat de optredende ontstekingen secondair zijn en een gevolg van eraan vooraf gaande beschadigingen in het brein.
Het is niet bekend of de aard van de ontstekingen die littekens veroorzaken bij RR MS en Progressieve MS van dezelfde aard is.

De glia

Bij Progressieve MS zijn demyelinisering, zenuwschade in de witte stof en zenuwdegeneratie in de grijze stof altijd gerelateerd aan een activering van microgliacellen. Immunologische activiteit wordt uitgeoefend door microcellen van de glia. Glia is de verzameling niet-zenuwcellen van het brein. Glia is het Oudgriekse woord voor lijm. De cellen hebben een verzorgende functie voor de zenuwcellen.

Er zijn verschillende soorten microgliacellen: zenuwbeschermend (zoals astrocyten), myeline bouwend (oligodendrocyten), afval opruimend en cellen vernietigend. Een mogelijke weg naar de oplossing van het raadsel van het ontstaan van MS is bestudering van deze microgliacellen. De cellen tref je aan in de littekens en ook in normale witte en grijze stof. Zij bevatten stoffen die betrokken zijn bij oxydatieprocessen.

Daarbij kan onder andere een oxydatie van het DNA in de celkernen optreden en daardoor ontstaat schade. Ze hechten zich dan aan afstervende zenuwcellen en myelinelagen aan de actieve rand van zich uitbreidende laesies.

Mitochondriën

Mitochondriën zijn deeltjes in een cel en dus ook aanwezig in zenuwcellen. Zij zijn de energiefabriek van de cel. Een zenuwcel bestaat uit een kern (neuron) en een heel lange arm (axon), die wel tot een meter lang kan zijn. Dit vraagt veel voor de energieproductie in de cel. De mitochondriën moeten de energie homogeen in de cel kunnen leveren en dus gelijkmatig verdeeld zijn. Er bestaan lange en korte mitochondriën met een lengte van 1-4 micrometer.

Onderzoekers zoeken een ontstaan van zenuwschade met drie hypotheses:

  • Bij PMS treedt ten gevolge van demyelinisering een verandering op in aard en verdeling van de mitochondriën ten aanzien van aantal, maat activiteit en snelheid van beweging. Daarmee doet de cel een poging de demyelinisering te compenseren;
  • In de periode voor het ontstaan van PMS worden mitochondriën door ontstekingsproducten beschadigd. Daardoor ontstaat een energietekort voor de cel. Bovendien treedt er schade op in het DNA van de celkern;
  • Het ontstane energiekort veroorzaakt productie van oxiderende stoffen (oxidanten) die tot verdere beschadiging leiden zoals hierboven bij de glia beschreven.

Als mitochondriën in zenuwcellen niet meer voldoende energie kunnen produceren – zij doen dat door zuurstof met waterstof uit voedingstoffen te laten reageren- is sp

Histotoxisch zuurstoftekort

sprake van zogeheten histotoxiciteit. Door het verminderde gebruik kan er een verlaging optreden in de zuurstofhoeveelheid in de weefsels. Onderzoekers stelden vast dat de gebieden van het brein die toch al weinig zuurstof krijgen (de ‘waterscheidingsgebieden’ midden tussen twee grotere bloedvaten) het hoogste aantal laesies hebben.

IJzerophoping

Schade door oxydatie wordt aanzienlijk verergerd door ijzeratomen in geïoniseerde vorm, ijzerionen dus eigenlijk. Naarmate mensen ouder worden neemt de hoeveelheid ijzer toe, die in het brein is opgeslagen. Het wordt daar in onschadelijke toestand bewaard, opgeslagen als onderdeel van eiwitmoleculen.

Bij Progressieve MS komt extra veel ijzer vrij uit de gliacellen die myeline moeten repareren gaat over in een, de zogeheten oligodendrocyten. Het komt dan in de ruimte tussen de cellen en gaat over in een schadelijke versie van ijzeratomen, oxiderende ijzerionen. Het wordt opgenomen in de glia aan de randen van de laesies en de littekens. Deze afwijkende verdeling van ijzer veroorzaakt afbraak van zenuwcellen. Dit gebeurt zelfs in de vroege stadia van de ziekte.

Ionen

Bij slecht functionerende mitochondriën kunnen natriumionen (elektrisch geladen natriumatomen) onvoldoende uit de axonen worden afgevoerd. Daarom treedt een compenserend transportmechanisme in werking door de wand van de zenuwcel door zogenaamde natriumkanaaltjes. Weliswaar wordt daarbij het natrium naar buiten de axon afgevoerd, maar er worden calciumionen in hun plaats naar binnen gepompt. Dit calcium veroorzaakt het defect raken van eiwitten binnen de cel, waarna de zenuwcel stuk gaat. De laesie bevat stoffen die het afbreken van de cel nog versnellen. Bij Progressieve MS zijn diverse afwijkingen gevonden in de natriumkanaaltjes.

Suggesties voor toekomstige therapie

Om tot een therapie van PMS te komen moet aan een aantal voorwaarden worden voldaan:

  • medicijnen moeten kunnen doordringen in het brein- ontstekingsremmers moeten in staat zijn hun werking te kunnen uitoefenen in het brein. Stoffen met kleine moleculen zullen dat makkelijker kunnen dan doorgaans grote eiwitten, zoals antistoffen;
  • anti-oxydanten hebben de voorkeur;
  • medicijnen moeten beschermend werken voor mitochondriën;
  • de afwezigheid van geschikte diermodellen die op Progressieve MS lijken zal een handicap zijn voor het ontwikkelen van medicijnen.

Auteurs: H.Mahad, B.D.Trapp, H.Lassman – The Lancet Neurology (2015) -14(2) -183-193 (117 onderbouwende verwijzingen)

Bron: www.thelancet.com

Link:http://www.thelancet.com/journals/lanres/article/PIIS1474-4422%2814%2970256-X/fulltext?elsca1=etoc&elsca2=email&elsca3=1474-4422_201502_14_2_&elsca4=Neuropsychiatry|Internal%2FFamily%20Medicine|Neurology|Lancet

Meer lezen: