De promovenda heeft met behulp van MRI een verscheidenheid van ontstekingspatronen in de hersens van mensen met MS in beeld gebracht. Zij gebruikte daartoe een nieuw contrastmiddel met de naam USPIO. Zij onderzocht de mate van samenhang van de bij de mensen optredende invaliditeit met onderzoeksgegevensverkregen bijbestudering vanuit een viertal verschillende uitgangspunten. Op het meest fundamentele niveau keek zij of een DNA-typering in verband was te brengen met de ernst van invaliditeit. Zij zocht verder met MRI en met toepassing van USPIO naar een verband tussen de ernst van invaliditeit en de mate waarin ontstekingscellen in de normaal ogende witte stof waren doorgedrongen. Hetzelfde deed zij voor de zichtbare littekens in de hersenen. Zij bestudeerde tenslotte de invloed op de invaliditeit van de plaats waar laesies in de hersenen te vinden zijn.

Samenvatting ProefschriftMachteld M. Vellinga

e69proefschrift-09022-vellinga-cover-grootMultiple Sclerose (MS) is een chronische onstekingsziekte van het centraal zenuwstelsel, waarin demyeliniserende ontstekingshaarden rond de zenuwvezels in hersenen en ruggemerg zich uiten als focale neurologische uitvalsverschijnselen. De ziekte gaat gepaard met ontstekingen en wordt ook gekenmerkt door definitief weefselverlies. Omdat over dat weefselverlies nog weinig bekend is, is behandeling gericht op de ontstekingen. De ontstekingshaarden, ook wel “plaques” of “laesies” genoemd, zijn zichtbaar op MRI scans van de hersenen, maar daarop is het moeilijk onderscheid te maken tussen de verschillende mogelijke achtergronden van de laesies, zoals acute of chronische ontsteking, of oudere laesies met door weefselverlies onherstelbare schade. Bovendien is het totale volume van alle laesies van een patient bij elkaar maar matig weerspiegeld in de mate van invaliditeit van de patient.

Om acute ontstekingshaarden in beeld te brengen, en zo een beeld te krijgen van ziekte-activiteit, wordt het MRI-contrastmiddel gadolinium (Gd-DTPA) gebruikt. Dit contrastmiddel brengt de lekkage over een beschadigde bloed-hersen-barriere optredend bij ontsteking in beeld. Dit hangt echter maar beperkt samen met de klachten en de toekomstige invaliditeit van patienten. Het nieuwe contrastmiddel USPIO brengt mogelijk specifiekere aspecten van onsteking in beeld, doordat het opgenomen wordt door ontstekingscellen in de bloedbaan, door die cellen naar ontstoken gebieden getransporteerd wordt, en zo zichtbaar wordt op MRI-scans.

Naast de ontstekingshaarden brengt MRI ook andere aspecten van de ziekte in beeld: schade in de normaal-ogende witte stof in de hersenen die je niet met het blote oog kan zien, is met gespecialiseerde MRI-methoden wel te meten.

Omdat behandelingen voor MS met name gericht zijn op de ontstekingscomponent van de ziekte, en behandelingsbeslissingen in het algemeen worden gemaakt op basis van MRI-scans, zou de klinische praktijk baat hebben bij verbeteren van methoden om die onstekingscomponent in beeld te brengen, zowel in als buiten de ontstekingshaarden (focale laesies). Daarom had dit proefschrift tot doel, om met MRI methoden op zoek te gaan naar nieuwe patronen van onstekingsactiviteit bij MS. Hiervoor is het nieuwe contrastmiddel USPIO gebruikt om aankleuring van focale laesies en normaal-ogende witte stof te onderzoeken. Verder zijn er aanwijzingen dat we de relatie tussen de zichtbare laesies en de invaliditeit van de patiënt duidelijker kunnen leggen als we rekening houden met de locatie van de laesies en hun ruimtelijke verdeling. De genetische achtergrond van de patiënt zou ook een rol kunnen spelen in verschillende ruimtelijke patronen van ontstekingsactiviteit. Daarom is er met behulp van een techniek om de ruimtelijke verdeling van laesies te onderzoeken gekeken naar de relatie hiervan met klinische uitvalsverschijnselen van de patiënt, en met diens genetische achtergrond.

Zo is er in dit proefschrift op vier verschillende niveaus gekeken naar de verscheidenheid waarin ontsteking zich uit op MRI beelden: Van genetische achtergrond als meest fundamentele niveau. Verder via (met USPIO) het microscopische niveau van diffuse cellulaire infiltratie in de normaal-ogende witte stof en in de macroscopische focale laesies. En uiteindelijk naar de ruimtelijke verdeling van die laesies, gerelateerd aan klinische uitvalsverschijnselen. Dit brengt verschillende onderzoeksvelden samen in de gebieden van klinische neurologie, radiologie, celbiologie en immunologie, en de fysica en informatica van beeldvorming.

Tellen van laesies bij en na behandeling met Tysabri

Het tellen van nieuw ontstane laesies binnen een tijdsinterval werd gebruikt om door ontstekingen veroorzaakte ziekte-activiteit in dat tijdsinterval te bepalen. Hieruit bleek dat bij MS-patiënten die behandeld worden met Tysabri de ziekte-activiteit in buitenproportionele mate terug kan keren wanneer het gebruik van het medicijn gestaakt wordt. Dit kwam echter vooral voor bij mensen die het middel maar kort hadden gebruikt, en de ziekteactiviteit verdween weer wanneer het medicijn werd herstart. Ditonderzoek introduceert de mogelijkheid van een rebound-effect bij het gebruik van Tysabri, en illustreert hoe het tellen van nieuw ontstane laesies een gangbare methode is om ziekte-activiteit te volgen.

USPIO als verbeteraar van gadolinium

Gadolinium is een specifieke manier om ontstekingsactiviteit in beeld te brengen, maar mogelijk voegt USPIO als contrastmiddel nog informatie daaraan toe. De ijzeroxide deeltjes in dit contrastmiddel worden opgenomen door witte bloedlichaampjes en zo naar gebieden met onstekingsactiviteit gebracht, waar MRI ze kan afbeelden. Daarom is de USPIO-aankleuring in focale laesies vergeleken met gadolinium-aankleuring. Hierbij liet USPIO meer aankleurende laesies zien dan gadolinium; het is echter nog onbekend in hoeverre USPIO-aankleuring werkelijk onstaat door perifere labelling van ontstekingscellen in de bloedbaan.

USPIO om de normaal uitziende witte stof te onderzoeken

Uit histopathologisch onderzoek is gebleken dat de schade in de normaal-ogende witte stof niet alleen op onherstelbaar weefselverlies berust, maar dat er ook een ontstekingscomponent een rol speelt. Omdat deze onstekingscomponent mogelijk behandelbaar is, zou het nuttig zijn deze in beeld te kunnen brengen. In dit onderzoek werd bij MS patiënten USPIO-aankleuring in de normaal-ogende witte stof aangetoond, die niet te vinden was bij gezonde proefpersonen. Dit wijst op ontstekingsactiviteit in de normaal-ogende witte stof, en de mogelijkheid om dit met USPIO aan te tonen.

Verband tussen plaats van de laesies en de invaliditeit

Zoals eerder besproken, is het totale laesievolume van een patiënt maar matig gerelateerd aan diens invaliditeit. Dit zou kunnen liggen aan het feit, dat de locatie van een laesie in de hersenen bepaalt wat voor neurologische verschijnselen de patiënt heeft. Daarom was dit gedeelte van het promotieonderzoek erop gericht relaties te vinden tussen ruimtelijke verdeling van laesies in het brein, en invaliditeit. Door dit per voxel – dat is de kleinst mogelijke ruimte die met de computer zichtbaar te maken is- te analyseren, bleek dat laesies rond de hersenventrikels het meest in verband te brengen waren met de ernst van invaliditeit op verschillende meetschalen.

Verband tussen locatie van laesies en het DNA van de patiënt

Dezelfde voxelgewijze analysemethoden zijn toegepast om mogelijke relaties te onderzoeken tussen erfelijke eigenschappen en ruimtelijke verdeling van MS-laesies. DNA-eigenschappen zouden bepalend kunnen zijn voor verschillen in immunologische werkingsmechanismen die weer leiden tot verschillen tussen patiënten in ruimtelijke verdeling van laesies. In dit hoofdstuk worden enkele genetische kenmerken opgespoord die verband lijken te houden met verhoogde kans op laesies rond de hersenventrikels.

Conclusie

De in dit proefschrift besproken nieuwe MRI-methoden om verscheidenheid van ontstekingsactiviteit bij MS patiënten aan te tonen zouden op den duur gebruikt kunnen worden om de toekomstige ernst van de ziekte van de individuele patiënt te bepalen, en het effect van therapie te evalueren, iets dat steeds belangrijker wordt naarmate meer verschillende therapieën beschikbaar komen. De beschreven voxelgewijze technieken kunnen ook toegepast worden in andere aandoeningen die gepaard gaan met focale wittestofafwijkingen in de hersenen.

Het doel van dit proefschrift was het in beeld brengen van verscheidenheid van ontstekingspatronen in MS, met behulp van MRI, op vier verschillende niveaus: van het fundamentele DNA-niveau, via het celniveau waar gekeken is naar cellulaire infiltratie, naar de zichtbare littekens, hun ruimtelijke verdeling binnen de hersenen, en de relatie daarvan met de invaliditeit van de patiënt.
Klinische toepassingen hiervan, en hypotheses voor toekomstig onderzoek zijn besproken op elk van de niveaus, om kennis te vergroten, en op den duur bij te dragen aan klinische richtlijnen om de prognose en optimale therapiekeuze voor MS patiënten beter in beeld te krijgen.

Proefschrift: Imaging patterns of inflammation in Multiple Sclerosis: a multifocal approach
Promotoren: prof.dr. C.H. Polman en prof.dr. F. Barkhof
Copromotoren: dr. J.J.G. Geurts en dr. H. Vranken
Dit promotieonderzoek is gesubsidieerd door Stichting MS Research. Het drukken van het proefschrift is financieel mogelijk gemaakt door: de Stichting het Remmert Adriaan Laan fonds, Stichting MS Research, de J.E. Jurriaanse Stichting, Biogen Idec, Bayer Schering Pharma, GlaxoSmithKline en Sanofi-Aventis

Curriculum Vitae

icon-1 Personalia
Naam:     Machteld M. Vellinga

Promotie:

20 februari 2009, Vrije Universiteit Amsterdam