Nieuwe radioactieve contraststoffen

Nieuwe radioactieve contraststoffen voor het in beeld brengen van zenuw-beschermende immuuncellen in MS

Amsterdamse wetenschappers ontwikkelen momenteel nieuwe radioactieve contrastvloeistoffen om microglia, een beschermende variant van hersen-specifieke immuuncellen, in beeld te brengen. Dit biedt mogelijk perspectief voor het ontwikkelen van nieuwe medicijnen ter behandeling van MS.

Microglia en MS

De hersenen hebben hun eigen specifieke immuuncellen, microglia genaamd. Deze raken geactiveerd bij ontstekingen in de hersenen. Waarschijnlijk spelen zij een sleutelrol in het ziekteproces van MS. Het activatieproces van microglia is zeer complex. Microglia kunnen een breed scala aan activatietoestanden aannemen. Afhankelijk van hun activatie kunnen zij zowel toxisch als beschermend zijn.

Bij MS zorgen toxische microglia voor ontstekingen en ziekteprogressie. Beschermende microglia spelen vervolgens een rol in het herstel van beschadigd hersenweefsel en het stoppen van de excessieve immuunreactie.

Er zijn momenteel verscheidene therapieën in ontwikkeling, gericht op het forceren van microglia in een beschermende rol. Hierdoor blijft hersenweefsel intact en komt de ziekte tot stilstand. Ondanks vooruitgang op dit gebied blijven nog veel vragen over microglia onbeantwoord. Een studie van deze cellen op moleculair niveau is noodzakelijk om de kennisleemten op te vullen.

Onderzoekverloop van verschillende typen microglia van dichtbij in het levende brein

Positron Emissie Tomografie (PETPositronemissietomografie (PET) is een beeldvormende techniek waarbij een radioactief isotoop (een radionuclide) wordt toegediend aan een patiënt. Meer...) is een niet-invasieve beeldvormingstechniek. Hierbij wordt gebruik gemaakt van een radioactieve contrastvloeistof om een biochemisch proces te bestuderen. Door een kleine hoeveelheid van zo’n stofEen in de biochemie vóórkomende natuurlijke en scherp te onderkennen en te beschrijven chemische stof, bijvoorbeeld het aminozuur alanine (C3NO2H8), glucose (C6O6H12) als bestanddeel van glycogeen enz. enz. Meer... in een patiënt te injecteren, kan met een PET-kamera van buiten bekeken worden in welke organen deze radioactieve stof zich ophoopt. Hierbij worden geen chirurgische handelingen verricht.

Om de verschillen tussen toxische en beschermende microglia te bestuderen zijn twee radioactieve vloeistoffen nodig. De eerste moet specifiek binden aan toxische microglia, de tweede aan het beschermende type. Daarom is gezocht naar eiwitten die specifiek zijn voor elk van deze microglia. Deze eiwitten zijn de indicatoren , ook wel biomarkers, waar radioactieve vloeistoffen aan moeten binden.

Een innovatieve methode om de ziekte aan de basis aan te pakken

De onderzoeksgroep aan de VU. Amsterdam onder leiding van Bert Windhorst heeft al een radioactieve contrastvloeistof ontwikkeld om de toxische toestand van microglia in beeld te brengen. Momenteel wordt deze stof voor het eerst getest in een klinische studie in mensen met MS. De aandacht ligt nu op het ontwikkelen van een radioactieve vloeistof die kan binden aan de P2Y12 receptor, een eiwiteen chemische stof, die is opgebouwd uit een aaneenschakeling van kleine moleculen (aminozuren. Die bevatten als kenmerk alle stikstof. Van die aminozuren zijn er 20 verschillende. De volgorde waarin ze aan elkaar geknoopt worden is geregeld vanuit de kernen van de cellen volgens een daarin opgeslagen vaste volgorde van 4 stoffen, de 'basen'. De volgorde waarin de basen aan elkaar geknoopt zijn is dus bepalend voor de samenstelling van een eiwit. Zo'n streng basen vormt samen een molecuul DNA. Het bevindt zich in één van de kernlissen in de kern -zie chromosomen. Een hoofdtaak van eiwitten is het regelen van de stofwisseling - zie enzymen. Eiwitten kunnen ook dienen als bouwmateriaal voor het lichaam. Ze maken dan onderdeel uit van de stofwisseling. Meer... dat zich specifiek op beschermende microglia bevindt.

Verscheidene radioactieve stoffen zijn ontworpen, gemaakt en getest in proefdiermodellen. Nog meer zijn er in ontwikkeling. Een grote uitdaging in dit project is om voldoende radioactieve contrastvloeistof in de hersenen te brengen. Om aan de P2Y12 receptor te binden moet de stof eerst de bloed-hersen-barrière , een beschermende laag die schadelijke stoffen tegenhoudt, passeren.

Om de risico’s op het maken van een stof die deze barrière niet passeert te verkleinen, gebruikt het team geavanceerde computermodellen om stoffen te ontwikkelen. Deze binden niet alleen extreem sterk aan de P2Y12 receptor, maar bevatten ook eigenschappen om gemakkelijk de bloed-hersen-barrière te passeren.

Belang van het onderzoek voor MS

Met een werkende contrastvloeistof voor de P2Y12 receptor kunnen veranderingen in de activatietoestand van microglia gemeten en gemonitord worden gedurende verschillende fasen van de ziekte. Deze verbeterde diagnostiek kan resulteren in gerichte medicijnontwikkeling en op die manier het onderzoek naar verbeterde MS therapieën een enorme stimulans geven.

Voor meer informatie:
cordis.europa.eu/project/id/892572

www.amsterdamumc.org/en/research/institutes/amsterdam-neuroscience.htm

vu.nl/en/about-vu/research-institutes/aimms

Voetnoot

Johanna Stéen en Berend van der Wildt hebben elk een persoonlijke subsidie ontvangen om deze radioactieve contrastvloeistoffen te ontwikkelen. Deze financieringen zijn gekregen van het ‘Horizon 2020 Research and Innovation Program’ van de Europese Unie en van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO). Het onderzoek wordt uitgevoerd aan het Amsterdam UMC, department Radiologie en Nucleaire Geneeskunde en aan de Vrije Universiteit Amsterdam, divisie Medicinal Chemistry in de onderzoeksgroepen van Bert Windhorst en Iwan de Esch.

Fotografie: Natascha Stergiou